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¿Qué fracción de embriones no nace? ¿Y por qué tan alto?

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En el libro Biología del desarrollo de Scott F. Gilbert y Michael J. Barresi, dice:

La mayoría de los embriones humanos mueren antes de nacer. Sobreviviste.

Entonces, ¿cómo es eso cierto ???

¿Y qué porcentaje de mujeres embarazadas pierde a su (s) hijo (s) por nacer?


El estudio genético de la vaca muestra por qué fallan la mayoría de los clones

Han pasado 20 años desde que la oveja Dolly fue clonada con éxito en Escocia, pero la clonación de mamíferos sigue siendo un desafío. Un nuevo estudio realizado por investigadores de EE. UU. Y Francia sobre la expresión génica en clones en desarrollo ahora muestra por qué la mayoría de los embriones clonados probablemente fallan.

Dolly se clonó utilizando la técnica de "transferencia nuclear de células somáticas", cuando un núcleo de una célula adulta se transfiere a un óvulo no fertilizado al que se le ha extraído el núcleo y luego se le aplica una descarga eléctrica para iniciar el crecimiento celular. Luego, los embriones se transfieren a las madres receptoras que llevan los clones al nacimiento.

La clonación de ganado es una tecnología de importancia agrícola y se puede utilizar para estudiar el desarrollo de los mamíferos, pero la tasa de éxito sigue siendo baja, y por lo general menos del 10 por ciento de los animales clonados sobreviven hasta el nacimiento. La mayoría de las pérdidas se deben a la muerte embrionaria, a un fallo durante el proceso de implantación o al desarrollo de una placenta defectuosa.

La secuenciación de ARN destaca los problemas con la expresión génica en clones

En un estudio publicado el 8 de diciembre en la revista procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, Harris Lewin, profesor del Departamento de Evolución y Ecología de UC Davis, y sus colegas en Francia y EE. UU. Utilizaron la secuenciación de ARN para observar la expresión génica en vacas clonadas durante la implantación con el fin de obtener una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que conducen a una alta tasa de fracaso del embarazo para los clones. El estudio es la culminación de 12 años de colaboración y combina la experiencia del equipo francés en clonación y biología reproductiva con la experiencia del equipo estadounidense en genómica funcional.

"Nuestro trabajo abordó cuestiones fundamentales relacionadas con el proceso de clonación", dijo Lewin.

"El estudio ha dado como resultado la redefinición de nuestra comprensión de cómo la reprogramación nuclear afecta la expresión génica en tejidos extraembrionarios de embriones de ganado clonados, y la exquisita comunicación entre los clones y sus madres receptoras".

"La gran cantidad de datos que ha generado nuestra colaboración arroja luz sobre los mecanismos que explican las pérdidas embrionarias en la implantación", dijo Olivier Sandra, líder del equipo del estudio en el Institut National de la Recherche Agronomique en Francia. "También proporcionan nuevos conocimientos sobre cómo los eventos que tienen lugar en la implantación impulsan la progresión del embarazo y dan forma al fenotipo posnatal de la progenie, tanto en el ganado bovino como en otras especies de mamíferos".

Los investigadores estudiaron tejido de embriones de vaca clonados, todos derivados de la misma línea celular, a los 18 y 34 días de desarrollo, así como el revestimiento endometrial correspondiente de las vacas preñadas. También observaron vacas no clonadas concebidas mediante inseminación artificial.

Usando la secuenciación de ARN, los investigadores encontraron múltiples genes cuya expresión anormal podría conducir a la alta tasa de muerte de los embriones clonados, incluida la imposibilidad de implantarse en el útero y la imposibilidad de desarrollar una placenta normal. Al observar el tejido extraembrionario de las vacas clonadas el día 18, los investigadores encontraron anomalías en la expresión de más de 5.000 genes.

Lecciones del genoma del ratón

Cuando compararon los resultados con la base de datos de Mouse Genomic Informatics Knockout, encontraron 123 genes que se correspondían con la anotación funcional de la morfología del tejido extraembrionario anormal, 121 asociados con letalidad embrionaria y 14 con implantación embrionaria anormal.

Sin embargo, para el día 34 de desarrollo, el patrón de expresión génica era mucho más similar al de las vacas de control derivadas de la inseminación artificial, lo que sugiere que estos clones supervivientes pudieron implantarse en el útero y empezar a formar una placenta. Estos resultados indican que las grandes pérdidas de vacas clonadas antes de la implantación probablemente sean el resultado de problemas con genes críticos del desarrollo en el tejido extraembrionario.

El estudio también reveló otros puntos de falla potencial para los clones, incluidos problemas con la señalización hormonal entre el embrión clonado en desarrollo y la vaca preñada. Por ejemplo, el estudio encontró una regulación a la baja de los genes involucrados en el interferón tau, la principal señal de reconocimiento del embarazo. Los clones también parecieron tener un efecto sobre la expresión génica de las propias vacas preñadas. El día 34, algunos tejidos del útero mostraron una expresión génica muy diferente, lo que podría afectar la placenta.

"Nuestros datos confirman que las interacciones entre el útero y los tejidos extraembrionarios son críticas durante la implantación, lo que convierte este paso en un obstáculo importante para la progresión del embarazo", dijo Sandra.

"Ahora entendemos por qué fallan los clones, lo que puede conducir a mejoras en el proceso de clonación de animales", dijo Lewin. Pero, advirtió, "nuestros descubrimientos también refuerzan la necesidad de una prohibición estricta de la clonación humana para cualquier propósito".

"Es sorprendente que el proceso funcione, lo que demuestra la gran plasticidad que tienen los animales en desarrollo para adaptarse a condiciones extremas", dijo Lewin.

Colaboradores y financiación

La investigación fue apoyada por una subvención del Servicio de Investigación Agrícola del Departamento de Agricultura de EE. UU., Una subvención SABER del programa europeo y subvenciones de la Agencia Nacional de Investigación de Francia. Los embarazos se iniciaron en la granja experimental del Institut National de la Recherche Agronomique en Francia y en la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign. El experimento se realizó de acuerdo con las reglas y regulaciones de la Convención Europea sobre Experimentación Animal.

Otros autores incluyen: Fernando H. Biase del Instituto de Biología Genómica de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign Chanaka Rabel, Kalista Andropolis, Colleen A. Olmstead, Rosane Oliveira y Richard Wallace del Departamento de Ciencias Animales de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign Michel Guillomot, Isabelle Hue, Daniel Le Bourhis, Evelyne Campion, Aur & # 233lie Chaulot-Talmon, Corinne Giraud-Delville, G & # 233raldine Taghouti, H & # 233l & # 232ne Jammes, y Jean-Paul Renard de UMR Biologie du D & # 233veloppement et Reproduction, Institut National de la Recherche Agronomique, & # 201cole Nationale V & # 233t & # 233rinaire d'Alford, Universit & # 233 Paris Saclay, Jouy en Josas, Francia y Christophe Richard, Unit & # 233 Commune d'Exp & # 233rimentation Animale de Bressonvilliers, Leudeville, Francia.

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El fallido experimento de un bebé editado genéticamente en China demuestra que no estamos preparados para la modificación del embrión humano

El equipo utilizó CRISPR en embriones humanos en un intento por hacerlos resistentes a la infección por VIH. Pero en cambio, generaron diferentes mutaciones, de las que no sabemos nada. Crédito: Shutterstock

Hace más de un año, el mundo se sorprendió por el intento del biofísico chino He Jiankui de utilizar la tecnología CRISPR para modificar embriones humanos y hacerlos resistentes al VIH, lo que llevó al nacimiento de las gemelas Lulu y Nana.

Ahora, se han revelado detalles cruciales en una publicación reciente de extractos del estudio, que han desencadenado una serie de preocupaciones sobre cómo se modificó el genoma de Lulu y Nana.

CRISPR es una técnica que permite a los científicos realizar ediciones precisas en cualquier ADN alterando su secuencia.

Al usar CRISPR, es posible que esté tratando de "anular" un gen dejándolo inactivo, o tratando de lograr modificaciones específicas, como introducir o eliminar un fragmento de ADN deseado.

La edición de genes con el sistema CRISPR se basa en una asociación de dos proteínas. Una de las proteínas, llamada Cas9, se encarga de "cortar" el ADN. La otra proteína es una molécula corta de ARN (ácido ribonucleico) que funciona como una "guía" que lleva a Cas9 a la posición donde se supone que debe cortar.

El sistema también necesita ayuda de las celdas que se están editando. El daño al ADN es frecuente, por lo que las células tienen que reparar regularmente las lesiones del ADN. Los mecanismos de reparación asociados son los que introducen las deleciones, inserciones o modificaciones al realizar la edición de genes.

Cómo se modificaron los genomas de Lulu y Nana

Jiankui y sus colegas tenían como objetivo un gen llamado CCR5, que es necesario para que el virus del VIH entre en los glóbulos blancos (linfocitos) e infecte nuestro cuerpo.

Una variante de CCR5, llamada CCR5 Δ32, carece de una cadena particular de 32 "letras" de código de ADN. Esta variante se presenta naturalmente en la población humana y da como resultado un alto nivel de resistencia al tipo más común de virus del VIH.

El equipo de Jankui quería recrear esta mutación utilizando CRISPR en embriones humanos, en un intento por hacerlos resistentes a la infección por VIH. Pero esto no salió según lo planeado y hay varias formas en las que pueden haber fallado.

Primero, a pesar de afirmar en el resumen de su artículo inédito que reproducían la mutación CCR5 humana, en realidad el equipo intentó modificar CCR5 cerrar a la mutación Δ32.

Como resultado, generaron diferentes mutaciones, cuyos efectos se desconocen. Puede conferir resistencia al VIH o no, y puede tener o no otras consecuencias.

Es preocupante que no probaron nada de esto y siguieron adelante con la implantación de los embriones. Esto es injustificable.

Una segunda fuente de errores podría haber sido que la edición no fue perfectamente eficiente. Esto significa que no necesariamente se editaron todas las células de los embriones.

Cuando un organismo tiene una mezcla de células editadas y no editadas, se denomina "mosaico". Si bien los datos disponibles aún son limitados, parece que tanto Lulu como Nana son mosaicos.

Esto hace que sea aún menos probable que los bebés editados genéticamente sean resistentes a la infección por VIH. El riesgo de mosaicismo debería haber sido otra razón para no implantar los embriones.

Además, la edición puede tener impactos no deseados en otras partes del genoma.

Al diseñar un experimento CRISPR, elige el ARN "guía" para que su secuencia sea única para el gen al que se dirige. Sin embargo, los cortes "fuera del objetivo" todavía pueden ocurrir en otras partes del genoma, en lugares que tienen una secuencia similar.

Jiankui y su equipo probaron células de los embriones editados e informaron solo una modificación fuera del objetivo. Sin embargo, esa prueba requirió tomar muestras de las células, que por lo tanto ya no formaban parte de los embriones, que continuaron desarrollándose.

Por lo tanto, las células restantes en los embriones no se habían probado y pueden haber tenido diferentes modificaciones fuera del objetivo.

Esto no es culpa del equipo, ya que siempre habrá limitaciones para detectar fuera de objetivo y mosaicismo, y solo podemos obtener una imagen parcial.

Sin embargo, esa imagen parcial debería haberlos hecho hacer una pausa.

Arriba, hemos descrito varios riesgos asociados con las modificaciones realizadas en los embriones, que podrían transmitirse a las generaciones futuras.

La edición de embriones solo es éticamente justificable en los casos en que los beneficios superan claramente a los riesgos.

Dejando a un lado los problemas técnicos, el equipo de Jiankui ni siquiera abordó una necesidad médica insatisfecha.

Si bien el padre de los gemelos era VIH positivo, ya existe una forma bien establecida de evitar que un padre VIH positivo infecte los embriones. En realidad, el equipo utilizó este método de "lavado de esperma".

El único beneficio del intento de modificación genética, si se hubiera probado, habría sido un menor riesgo de infección por VIH para los gemelos más adelante en la vida.

Pero existen formas más seguras de controlar el riesgo de infección, como los condones y las pruebas obligatorias de las donaciones de sangre.

Implicaciones para la edición de genes como campo

La edición genética tiene infinitas aplicaciones. Se puede utilizar para hacer que plantas como el plátano Cavendish sean más resistentes a enfermedades devastadoras. Puede jugar un papel importante en la adaptación al cambio climático.

En salud, ya estamos viendo resultados prometedores con la edición de células somáticas (es decir, modificaciones no hereditarias de las propias células del paciente) en la beta talasemia y la anemia de células falciformes.

Sin embargo, simplemente no estamos preparados para la edición de embriones humanos. Nuestras técnicas no son lo suficientemente maduras y no se ha hecho ningún caso para una necesidad generalizada que otras técnicas, como las pruebas genéticas preimplantacionales, no puedan abordar.

También queda mucho trabajo por hacer en materia de gobernanza. Ha habido llamamientos individuales para una moratoria en la edición de embriones y paneles de expertos de la Organización Mundial de la Salud a la UNESCO.

Sin embargo, no ha surgido ningún consenso.

Es importante que estos debates pasen al unísono a una segunda fase, en la que se consulte (e informe) de forma más amplia a otras partes interesadas, como los grupos de pacientes. El compromiso con el público también es fundamental.

Este artículo se vuelve a publicar de The Conversation bajo una licencia Creative Commons. Lea el artículo original.


Un estudio de genes de vacas muestra por qué fallan la mayoría de los clones

Dot y Ditto, dos terneros clonados sanos nacidos en UC Davis en 2003. Aunque Dot y Ditto estaban sanos y tuvieron sus propios terneros, muchos embriones clonados fallan. Un nuevo estudio muestra que muchos genes están regulados de forma anormal en los embriones clonados, especialmente en el tejido extra embrionario y la placenta. Crédito: Alison Van Eenennaam, Departamento de Ciencia Animal de UC Davis

Han pasado 20 años desde que la oveja Dolly fue clonada con éxito en Escocia, pero la clonación de mamíferos sigue siendo un desafío. Un nuevo estudio realizado por investigadores de EE. UU. Y Francia sobre la expresión génica en clones en desarrollo ahora muestra por qué la mayoría de los embriones clonados probablemente fallan.

Dolly se clonó utilizando la técnica de "transferencia nuclear de células somáticas", cuando un núcleo de una célula adulta se transfiere a un óvulo no fertilizado al que se le ha extraído el núcleo y luego se le aplica una descarga eléctrica para iniciar el crecimiento celular. Luego, los embriones se transfieren a las madres receptoras que llevan los clones al nacimiento.

La clonación de ganado es una tecnología de importancia agrícola y se puede utilizar para estudiar el desarrollo de los mamíferos, pero la tasa de éxito sigue siendo baja, y por lo general menos del 10 por ciento de los animales clonados sobreviven hasta el nacimiento. La mayoría de las pérdidas se deben a la muerte embrionaria, una falla durante el proceso de implantación o el desarrollo de una placenta defectuosa.

La secuenciación de ARN destaca los problemas con la expresión génica en clones

En un estudio publicado el 8 de diciembre en la revista procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, Harris Lewin, profesor del Departamento de Evolución y Ecología de UC Davis, y sus colegas en Francia y EE. UU. Utilizaron la secuenciación de ARN para observar la expresión génica en vacas clonadas durante la implantación con el fin de obtener una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que conducen a una alta tasa de fracaso del embarazo para los clones. El estudio es la culminación de 12 años de colaboración y combina la experiencia del equipo francés en clonación y biología reproductiva con la experiencia del equipo estadounidense en genómica funcional.

"Nuestro trabajo abordó cuestiones fundamentales relacionadas con el proceso de clonación", dijo Lewin.

"El estudio ha dado como resultado la redefinición de nuestra comprensión de cómo la reprogramación nuclear afecta la expresión génica en tejidos extraembrionarios de embriones de ganado clonados, y la exquisita comunicación entre los clones y sus madres receptoras".

"La gran cantidad de datos que ha generado nuestra colaboración arroja luz sobre los mecanismos que explican las pérdidas embrionarias en la implantación", dijo Olivier Sandra, líder del equipo del estudio en el Institut National de la Recherche Agronomique en Francia. "También proporcionan nuevos conocimientos sobre cómo los eventos que tienen lugar en la implantación impulsan la progresión del embarazo y dan forma al fenotipo posnatal de la progenie, tanto en el ganado bovino como en otras especies de mamíferos".

Los investigadores estudiaron tejido de embriones de vaca clonados, todos derivados de la misma línea celular, a los 18 y 34 días de desarrollo, así como el revestimiento endometrial correspondiente de las vacas preñadas. También observaron vacas no clonadas concebidas mediante inseminación artificial.

Usando la secuenciación de ARN, los investigadores encontraron múltiples genes cuya expresión anormal podría conducir a la alta tasa de muerte de los embriones clonados, incluida la imposibilidad de implantarse en el útero y la imposibilidad de desarrollar una placenta normal. Al observar el tejido extraembrionario de las vacas clonadas el día 18, los investigadores encontraron anomalías en la expresión de más de 5.000 genes.

Lecciones del genoma del ratón

Cuando compararon los resultados con la base de datos de Mouse Genomic Informatics Knockout, encontraron 123 genes que se correspondían con la anotación funcional de la morfología del tejido extraembrionario anormal, 121 asociados con letalidad embrionaria y 14 con implantación embrionaria anormal.

Sin embargo, para el día 34 de desarrollo, el patrón de expresión génica era mucho más similar al de las vacas de control derivadas de la inseminación artificial, lo que sugiere que estos clones supervivientes pudieron implantarse en el útero y empezar a formar una placenta. Estos resultados indican que las grandes pérdidas de vacas clonadas antes de la implantación probablemente sean el resultado de problemas con genes críticos del desarrollo en el tejido extraembrionario.

El estudio también reveló otros puntos de falla potencial para los clones, incluidos problemas con la señalización hormonal entre el embrión clonado en desarrollo y la vaca preñada. Por ejemplo, el estudio encontró una regulación a la baja de los genes involucrados en el interferón tau, la principal señal de reconocimiento del embarazo. Los clones también parecieron tener un efecto sobre la expresión génica de las propias vacas preñadas. El día 34, algunos tejidos del útero mostraron una expresión génica muy diferente, lo que podría afectar la placenta.

"Nuestros datos confirman que las interacciones entre el útero y los tejidos extraembrionarios son críticas durante la implantación, lo que convierte este paso en un obstáculo importante para la progresión del embarazo", dijo Sandra.

"Ahora entendemos por qué fallan los clones, lo que puede conducir a mejoras en el proceso de clonación de animales", dijo Lewin. Pero, advirtió, "nuestros descubrimientos también refuerzan la necesidad de una prohibición estricta de la clonación humana para cualquier propósito".

"Es sorprendente que el proceso funcione, lo que demuestra la gran plasticidad que tienen los animales en desarrollo para adaptarse a condiciones extremas", dijo Lewin.


Surgen dudas sobre puntos clave del artículo de Nature sobre la edición de genes CRISPR de embriones humanos

¿Es posible que la edición de genes CRISPR en realidad no sucediera en muchos de los embriones humanos en tan grandes Naturaleza periódico que fue noticia hace un par de semanas?

Han surgido algunas dudas que ponen en tela de juicio las principales conclusiones del artículo y argumentan que se necesitan estudios más definitivos para estar seguros.

Egli y col. preimpresión Fig 1e-f

Un equipo internacional de los mejores científicos dirigido por el primer autor Dieter Egli ha respondido a través de una preimpresión de Biorxiv a ese equipo de Mitalipov de alto perfil Naturaleza artículo sobre la edición de genes CRISPR de embriones humanos. Egli y col. plantear la posibilidad de que la edición del gen CRISPR como se informa en el Naturaleza Es posible que el estudio en realidad no haya sucedido, al menos no en todos los casos y quizás no de la forma en que Ma, et al. El artículo argumentó que sí (a través de la acción CRISPR-Cas9 basada en la reparación dirigida por homología (HDR), que depende específicamente de la interacción entre los cromosomas maternos normales y paternos mutantes).

En un nivel, no es tan inusual ver una crítica científica y preguntas técnicas sobre un artículo publicado que fue noticia llamativa. Sin embargo, veo este caso particular como un giro sorprendente de los acontecimientos porque aunque el nuevo Egli, et al. El artículo es muy colegiado y diplomático, exponen de manera convincente una serie de razones bastante convincentes por las que las conclusiones principales del artículo de Ma podrían ser incorrectas y las razones por las que puede que no haya habido edición del gen CRISPR en muchos de los embriones. Para ser claros, Egli y sus colegas no parecen estar diciendo que Ma, et al. El artículo es definitivamente incorrecto, pero describen algunas formas bastante razonables en las que el artículo de Ma podría, hipotéticamente, haber llegado inadvertidamente a conclusiones centrales incorrectas. Para mí, estas posibles explicaciones alternativas simplemente tienen mucho sentido y son cosas que deberían haberse descartado como explicaciones alternativas.

El grupo de autores de la preimpresión incluye científicos muy respetados (Dieter Egli, Michael Zuccaro, Michal Kosicki, George Church, Allan Bradley y Maria Jasin) y las preguntas que plantean deben tomarse en serio. En mi primera lectura de su artículo bien escrito, ya estaba convencido de que sus preocupaciones pueden ser válidas. Al principio de la pieza, escriben esto:

& # 8220 Teniendo en cuenta los datos presentados en Ma et al., Las alternativas a la recombinación entre homólogos son posibles y parecerían más probables, ya que la biología celular de los óvulos fertilizados parecería excluir la interacción directa entre los genomas maternos y paternos requeridos para el inter-homólogo HDR. Por lo tanto, la evidencia clara de un vínculo novedoso de los alelos maternos y paternos es un imperativo para cualquier embrión que se considere para una futura implantación. & # 8221

¿Cuáles son las principales cuestiones articuladas en el artículo de Egli que plantean al menos algunas dudas sobre las principales conclusiones de Ma, et al. ¿papel?

En primer lugar, el artículo de Ma presenta el argumento inusual de que la edición de genes impulsada por HDR se produjo después de que el ADN inducido por CRISPR-Cas9 se rompiera en el alelo paterno mutante utilizando esencialmente exclusivamente el cromosoma materno normal como plantilla dentro del mismo embrión de 1 célula en lugar de a través de un introdujo la plantilla sintética. De hecho, en algunos de los estudios de Ma paper & # 8217s no se incluyó ninguna plantilla, por lo que la edición del gen CRISPR-Cas9 tuvo que depender del ADN endógeno en el embrión para la HDR. Sin embargo, Egli, et al. señalan que esto es extremadamente improbable porque los pronúcleos masculino y femenino están completamente separados físicamente en el embrión de 1 célula (Figura 1e-f arriba). ¿Cómo pudieron los cromosomas maternos y paternos unirse físicamente para mediar este HDR durante la meiosis? ¿Hipotéticamente posible? Supongo, pero es difícil imaginar un mecanismo probable.

¿Qué pasa con la HDR más adelante durante la mitosis? Esto es teóricamente posible ya que el preimpreso señala que los genomas maternos y paternos se unen en ese momento posterior: & # 8220 La fusión de los cromosomas maternos y paternos no ocurre hasta que la acción de los microtúbulos ensambla ambos genomas en una placa de metafase común en la primera mitosis & # 8230 interacciones directas entre Los genomas maternos y paternos requeridos para la reparación entre homólogos aparentemente no ocurren hasta que los embriones ingresan a la etapa de 2 células cuando los dos genomas están empaquetados dentro del mismo núcleo. & # 8221 Si la edición de genes a través de HDR ocurrió mucho más tarde durante la mitosis (pero tenga en cuenta que se cree que tal recombinación ocurre con mucha menos frecuencia durante la mitosis que durante la meiosis), el equipo de Mitalipov debería haber visto dramáticamente más mosaicismo. Es importante destacar que, además, si la edición de genes solo se llevó a cabo tan tarde, ¿por qué habrían observado una diferencia aparentemente tan grande en los resultados entre las inyecciones de MII y cigoto?

En segundo lugar, Egli, et al. señalar los riesgos potenciales de confiar como lo hizo el equipo de Ma para algunos ensayos solo en la aparente ausencia de un alelo mutante detectable. De manera preocupante, hay una serie de razones distintas a la edición del gen CRISPR de un alelo mutante de nuevo a tipo salvaje que podrían explicar más simplemente por qué no se detectaron alelos mutantes. El artículo de Egli sostiene que una de esas posibilidades que no se descartó es la presencia de deleciones de moderadas a grandes como resultado de la actividad CRISPR y la eliminación de los sitios de unión del cebador, lo que no conduce a la amplificación de los alelos mutantes. En teoría, esto puede resultar en que solo se detecten alelos WT, lo que conduce a la posible conclusión incorrecta de la reversión de la edición genética de los alelos mutantes, cuando de hecho, en ese escenario, los alelos mutantes alterados (no reparados) están ahí pero simplemente no son detectables.

La preimpresión menciona datos no publicados de que tales deleciones grandes ocurren con el gen CRISPR dirigido a alrededor del 20% de las células editadas con genes. La secuenciación para descartar de manera concluyente a Indels como una causa de falla en la detección de alelos mutantes en varios embriones o células podría ser muy difícil por una variedad de razones técnicas, pero podría hacerse. No tengo claro si el grado de secuenciación del genoma en Ma, et al. el papel era suficiente para estar seguro.

En tercer lugar, otra posibilidad alternativa discutida es que a veces no hubo contribución del genoma paterno al cigoto y, por lo tanto, no hubo genoma paterno presente en algunos embriones posteriores o derivados de células ES. El Egli, et al. La pieza describe una posible forma en que podría suceder: & # 8220 Los cigotos con un solo pronúcleo no son infrecuentes después de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides, que ocurren en

10% de los intentos de fertilización, y en su mayoría son de origen partenogenético, que contienen solo el genoma materno. & # 8221 Eso tiene sentido para mí como una posible explicación alternativa. Además, también es posible que & # 8220 una fracción de los embriones derivados de una fertilización exitosa con espermatozoides mutantes tengan más riesgo de pérdida del cromosoma paterno debido a la aparición del DSB inducido por Cas9. & # 8221 En cualquier caso, la falta de un la presencia del genoma paterno daría la apariencia incorrecta de que los alelos paternos mutantes habían sido editados genéticamente de nuevo a un estado WT. Hay algunos datos en Ma, et al. documento que muestra la contribución paterna a ciertos embriones / células madre embrionarias, pero no a partir de muestras suficientes para estar seguro en general.

Le pregunté a Gaetan Burgio, líder de grupo en Genética de interacciones huésped-patógeno y edición del genoma, y ​​jefe de la instalación de transgénesis en la Universidad Nacional de Australia, por su reacción al Egli, et al. preimpresión:

& # 8220 Este manuscrito preimpreso plantea serias preocupaciones sobre Ma et al. artículo publicado en Naturaleza sobre el hallazgo de que la mutación deletérea fue corregida por & # 8220autoreparación & # 8221 de la copia no patológica del genoma. También argumentan que muchos cambios subyacentes e importantes (grandes deleciones) no se detectaron después de la edición en estos embriones humanos. & # 8221

Si bien la notable afirmación potencial de reparación inter-homóloga en Ma, et al. El artículo aún podría resultar correcto, mi sensación es que parece más probable que algunas veces ocurran otros eventos, como las posibilidades descritas en Egli, et al. pieza. Concluye:

& # 8220 En resumen, la conclusión de la corrección genética en embriones humanos requiere más investigación, incluida la verificación directa. La recombinación eficaz entre homólogos en embriones en los que los genomas materno y paterno se someten a distintos programas biológicos y en distintos núcleos sería un hallazgo biológico sorprendente. & # 8221


La edición de genes Crispr puede causar cambios no deseados en embriones humanos, encuentra un estudio

En lugar de abordar las mutaciones genéticas, la maquinaria Crispr provocó que las células perdieran cromosomas completos.

Una poderosa herramienta de edición de genes llamada Crispr-Cas9, que este mes ganó el Premio Nobel de Química para dos científicas, puede causar efectos secundarios graves en las células de los embriones humanos, lo que los lleva a descartar grandes trozos de su material genético, un nuevo estudio ha encontrado.

Administrada a las células para reparar una mutación que puede causar ceguera hereditaria, la tecnología Crispr-Cas9 pareció causar estragos genéticos en aproximadamente la mitad de las muestras que examinaron los investigadores, según un estudio publicado en la revista Cell el jueves.

Las consecuencias de estos errores pueden ser bastante graves en algunos casos, dijo Dieter Egli, genetista de la Universidad de Columbia y autor del estudio. Algunas células estaban tan desconcertadas por las alteraciones que simplemente dejaron de intentar arreglarlas, desechando cromosomas enteros, las unidades en las que se empaqueta el ADN humano, dijo el Dr. Egli.

"A menudo estamos acostumbrados a escuchar sobre artículos en los que Crispr tiene mucho éxito", dijo Nicole Kaplan, genetista de la Universidad de Nueva York que no participó en el estudio. "Pero con la cantidad de poder que tenemos" con esta herramienta, dijo el Dr. Kaplan, es crucial "comprender las consecuencias que no pretendíamos".

Crispr-Cas9, una herramienta química similar a una tijera que puede cortar y personalizar con precisión tramos de material genético, como el ADN humano, avivó la controversia internacional en 2018 cuando He Jiankui, un científico chino, utilizó la tecnología para producir los primeros bebés editados genéticamente del mundo. El experimento fue ampliamente condenado como irresponsable y peligroso, en gran parte porque muchas de las formas en que Crispr-Cas9 puede afectar a las células siguen siendo poco conocidas. El Dr. He fue declarado culpable de realizar prácticas médicas ilegales en China y condenado a tres años de prisión.

Los hallazgos del nuevo artículo subrayan aún más que "es demasiado pronto para aplicar Crispr a la genética reproductiva", dijo Nita Farahany, bioética de la Universidad de Duke que no participó en el estudio.

Los tratamientos Crispr-Cas9 ya se han administrado directamente a las personas para tratar afecciones como la ceguera, una cura potencial que afecta a ese paciente, y solo a ese paciente. Pero las modificaciones realizadas en los espermatozoides, los óvulos y los embriones pueden transmitirse a las generaciones futuras, lo que aumenta las posibilidades de que se cometan errores en el camino.

Aunque los científicos han estado jugando con los genomas durante décadas, Crispr-Cas9 puede realizar un tipo preciso de cirugía genética que otras herramientas no pueden.

Los científicos pueden usar Crispr-Cas9 para localizar una región específica del genoma y cortarlo en dos. Al sentir problemas, la célula se apresura a curar su herida genética, a veces usando un tramo de ADN intacto cercano de aspecto similar como plantilla mientras une las piezas nuevamente. Esto les da a los investigadores la oportunidad de empalmar en una plantilla propia hecha a medida, con la esperanza de que la celda incorpore el cambio deseado.

En 2017, un equipo de investigadores dirigido por Shoukhrat Mitalipov, genetista de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregón en Portland, informó que los embriones humanos que portan una mutación podrían ser inducidos a este proceso sin una plantilla sintética. Los investigadores generaron embriones a partir de una unión entre dos células: un espermatozoide portador de una mutación que puede dificultar que el corazón bombee sangre y un óvulo con una versión saludable del gen. El Dr. Mitalipov y su equipo utilizaron Crispr-Cas9 para cortar la copia rota del gen para ver si la versión intacta guiaría su reparación. Informaron que el experimento fue un éxito y lo publicaron en la revista Nature.

“En principio, esta podría ser una forma de corregir una mutación en un embrión humano” que solo tiene una copia rota de un gen, dijo el Dr. Egli.

Pero los nuevos hallazgos podrían arrojar algunas dudas sobre el trabajo de 2017, agregó el Dr. Egli.

Los investigadores del estudio Cell se centraron en una mutación diferente, una que causa ceguera hereditaria y afecta a una parte diferente del genoma, pero adoptaron una configuración similar. Usando esperma donado que contenía una mutación en un gen llamado EYS, fertilizaron óvulos que tenían copias normales de EYS y luego enviaron Crispr-Cas9 para cortar la mutación.

Varias de las células lograron volver a coser las piezas de ADN cortadas con Crispr con algunos cambios menores, dijo el Dr. Egli.

Pero aproximadamente la mitad de los embriones parecían incapaces de sobrellevar el trauma de la rotura. El daño genético no logró sanar, lo que finalmente obligó a las células a desprenderse y arrojar a un lado grandes trozos del cromosoma que albergaba el EYS mutado. En algunas células, se perdió todo el cromosoma.

“Eso no es una corrección”, dijo el Dr. Egli. "Ese es un resultado muy diferente".

Instead of gently goading the cell into editing the genetic “text” at which it was targeted, the Crispr machinery gouged irreparable gaps in cells’ DNA, said Maria Jasin, a geneticist at Memorial Sloan Kettering Cancer Center and another author of the study. The negative consequences of this, she added, were disproportionately disastrous. “They were talking about trying to repair one gene, and you have a substantial fraction of the genome being changed,” Dr. Jasin said.

Dr. Egli and Dr. Jasin said that this probably happened in Dr. Mitalipov’s 2017 paper as well, but it went unnoticed. After Dr. Mitalipov’s team carried out their Crispr-Cas9 treatment, they could no longer detect the mutation in embryos. But Dr. Egli and Dr. Jasin noted that, technically, dumping or destroying a huge segment of a chromosome would have wiped out evidence of the mutation as well. Dr. Mitalipov and his team, they said, might have mistaken a deletion for an edit.

Dr. Mitalipov disagreed with this interpretation, and he said the new paper’s conclusions were not fully backed up by the necessary data. “They don’t have evidence to show these are deletions,” he said. Far more complex experiments, he said, would be needed to conclusively distinguish a “corrected” chromosome from an absent one.

Dr. Kaplan, of New York University, said she found the new paper’s findings convincing. And she, like all of the other experts who spoke with The New York Times, echoed a crucial sentiment: that Crispr-editing embryos in the clinic must remain a far-off reality, if it is ever approved at all.

“At this point, it’s too dangerous,” Dr. Jasin said. “We’re just not sure which way things are going to go.”

The U.S. government does not permit the use of federal funds to conduct research on human embryos. Dr. Egli’s team sought private funding from the New York Stem Cell Foundation and the Russell Berrie Foundation Program in cellular therapies to run its experiments.

Other Crispr-based technologies exist that could circumvent several of the issues the team identified. For example, some researchers have developed techniques that allow them to make less drastic cuts to the genome and tinker with just one genetic letter at a time.

Given his team’s findings, Dr. Egli also floated the idea that the blunter version of Crispr-Cas9 could someday be deployed as a sort of molecular bomb: shredding and eliminating unwanted, extra chromosomes when they appear in embryos.

Dr. Farahany, of Duke University, urged caution. The new study, she said, only builds upon the notion that scientists will need to walk, not run, in developing Crispr tools for reproductive medicine.

“We have a long way to go,” Dr. Farahany said. “Until we can figure out what the off-target effects are, and how we can control for them,” embryo editing of any kind “would be deeply unethical.”


Fate mapping the embryo

By the late 1800s, the cell had been conclusively demonstrated to be the basis for anatomy and physiology. Embryologists, too, began to base their field on the cell. One of the most important programs of descriptive embryology became the tracing of cell lineages: following individual cells to see what they become. In many organisms, this fine a resolution is not possible, but one can label groups of cells to see what that zona of the embryo will become. By bringing such studies together, one can construct a fate map. These diagrams “map” the larval or adult structure onto the region of the embryo from which it arose. Fate maps are the bases for experimental embryology, since they provide researchers with information on which portions of the embryo normally become which larval or adult structures. Fate maps of some embryos at the early gastrula stage are shown in Figure 1.6. Fate maps have been generated in several ways.

Figure 1.6

Fate maps of different vertebrate classes at the early gastrula stage. All views are dorsal surface views (looking 𠇍own” on the embryo at what will be its back). Despite the different appearances of these adult animals, their fate maps (more. )

Observing living embryos

In certain invertebrates, the embryos are transparent, have relatively few cells, and the daughter cells remain close to one another. In such cases, it is actually possible to look through the microscope and trace the descendants of a particular cell into the organs they generate. This type of study was performed about a century ago by Edwin G. Conklin. In one of these studies, he took eggs of the tunicate Styela partita, a sea squirt that resides in the waters off the coast of Massachusetts, and he patiently followed the fates of each cell in the embryo until they differentiated into particular structures (Figure 1.7 Conklin 1905). He was helped in this endeavor by the peculiarity of the Styela egg, wherein the different cells contain different pigments. For example, the muscle-forming cells always had a yellow color. Conklin's fate map was confirmed by cell removal experiments. Removal of the B4.1 cell (which should produce all the tail musculature), for example, resulted in the absence of tail muscles (Reverberi and Minganti 1946).

Figura 1.7

Fate map of the tunicate embryo. (A) The 1-cell embryo (left), shown shortly before the first cell division, with the fate of the cytoplasmic regions indicated. The 8-cell embryo on the right shows these regions after three cell divisions. (B) A linear (more. )

WEBSITE

1.2 Conklin's art and science. The plates from Conklin's remarkable 1905 paper are online. Looking at them, one can see the precision of his observations and how he constructed his fate map of the tunicate embryo. http://www.devbio.com/chap01/link0102.shtml

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The compound microscope. The compound microscope has been the critical tool of developmental anatomists. Mastery of microscopic techniques allows one to enter an entire world of form and pattern. [Click on Microscope]

Vital dye marking

Most embryos are not so accommodating as to have cells of different colors. Nor do all embryos have as few cells as tunicates. In the early years of the twentieth century, Vogt (1929) traced the fates of different areas of amphibian eggs by applying vital dyes to the region of interest. Vital dyes will stain cells but not kill them. He mixed the dye with agar and spread the agar on a microscope slide to dry. The ends of the dyed agar would be very thin. He cut chips from these ends and placed them onto a frog embryo. After the dye stained the cells, the agar chip was removed, and cell movements within the embryo could be followed (Figure 1.8).

Figure 1.8

Vital dye staining of amphibian embryos. (A) Vogt's method for marking specific cells of the embryonic surface with vital dyes. (B𠄽) Dorsal surface views of stain on successively later embryos. (E) Newt embryo dissected in a medial sagittal section (more. )

Radioactive labeling and fluorescent dyes

A variant of the dye marking technique is to make one area of the embryo radioactive. To do this, a donor embryo is usually grown in a solution containing radioactive thymidine. This base will be incorporated into the DNA of the dividing embryo. A second embryo (the host embryo) is grown under normal conditions. The region of interest is cut out from the host embryo and replaced by a radioactive graft from the donor embryo. After some time, the host embryo is sectioned for microscopy. The cells that are radioactive will be the descendants of the cells of the graft, and can be distinguished by autorradiografía. Fixed microscope slides containing the sectioned tissues are dipped into photographic emulsion. The high-energy electrons from the radioactive thymidine will reduce the silver ions in the emulsion (just as light would). The result is a cluster of dark silver grains directly above the radioactive region. In this manner, the fates of different regions of the chick embryo have been determined (Rosenquist 1966).

One of the problems with vital dyes and radioactive labels is that they become diluted at each cell division. One way around this problem was the creation of fluorescent dyes that were extremely powerful and could be injected into individual cells. Fluorescein-conjugated dextran, for example, could be injected into a single cell of an early embryo. The descendants of that cell could then be seen by examining the embryo under ultraviolet light (Figure 1.9). More recently, diI, a powerfully fluorescent molecule that becomes incorporated into lipid membranes, has also been used to follow the fates of cells and their progeny.

Figure 1.9

Fate mapping using a fluorescent dye. (A) Specific cells of a zebrafish embryo were injected with a fluorescent dye that will not diffuse from the cells. The dye was then activated by laser in a small region (about five cells) of the late cleavage stage (more. )

Genetic marking

The problems with radioactive and vital dye marking include their dilution over many cell divisions and the laborious preparation of the slides. One permanent way of marking cells is to create mosaic embryos having different genetic constitutions. One of the best examples of this technique is the construction of chimeric embryos, consisting, for example, of a graft of quail cells inside a chick embryo. Chick and quail develop in a very similar manner (especially during early embryonic development), and a graft of quail cells will become integrated into a chick embryo and participate in the construction of the various organs. The substitution of quail cells for chick cells can be performed on an embryo while it is still inside the egg, and the chick that hatches will have quail cells in particular sites, depending upon where the graft was placed. The quail cells differ from the chick's in two important ways. First, the quail heterochromatin in the nucleus is concentrated around the nucleoli, making the quail nucleus easily distinguishable from chick nuclei. Second, there are cell-specific antigens that are quail-specific and can be used to find individual quail cells, even if they are in a large population of chick cells. In this way, fine-structure maps of the chick brain and skeletal system can be made (Figure 1.10 Le Douarin 1969 Le Douarin and Teillet 1973).

Figure 1.10

Genetic markers as cell lineage tracers. (A) Grafting experiment wherein the cells from a particular region of a 1-day quail embryo have been placed into a similar region of a 1-day chick embryo. (B) After several days, the quail cells can be seen by (more. )

VADE MECUM

Histotechniques. Most cells must be stained in order to see them different dyes stain different types of molecules. Instructions on staining cells to observe particular structures (such as the nucleus) are given here. [Click on Histotechniques]


Chinese scientists genetically modify human embryos

Rumours of germline modification prove true — and look set to reignite an ethical debate.

In a world first, Chinese scientists have reported editing the genomes of human embryos. The results are published 1 in the online journal Protein & Cell and confirm widespread rumours that such experiments had been conducted — rumours that sparked a high-profile debate last month 2,3 about the ethical implications of such work.

In the paper, researchers led by Junjiu Huang, a gene-function researcher at Sun Yat-sen University in Guangzhou, tried to head off such concerns by using 'non-viable' embryos, which cannot result in a live birth, that were obtained from local fertility clinics. The team attempted to modify the gene responsible for β-thalassaemia, a potentially fatal blood disorder, using a gene-editing technique known as CRISPR/Cas9. The researchers say that their results reveal serious obstacles to using the method in medical applications.

"I believe this is the first report of CRISPR/Cas9 applied to human pre-implantation embryos and as such the study is a landmark, as well as a cautionary tale," says George Daley, a stem-cell biologist at Harvard Medical School in Boston, Massachusetts. "Their study should be a stern warning to any practitioner who thinks the technology is ready for testing to eradicate disease genes."

Some say that gene editing in embryos could have a bright future because it could eradicate devastating genetic diseases before a baby is born. Others say that such work crosses an ethical line: researchers warned in Nature 2 in March that because the genetic changes to embryos, known as germline modification, are heritable, they could have an unpredictable effect on future generations. Researchers have also expressed concerns that any gene-editing research on human embryos could be a slippery slope towards unsafe or unethical uses of the technique.

The paper by Huang's team looks set to reignite the debate on human-embryo editing — and there are reports that other groups in China are also experimenting on human embryos.

The technique used by Huang’s team involves injecting embryos with the enzyme complex CRISPR/Cas9, which binds and splices DNA at specific locations. The complex can be programmed to target a problematic gene, which is then replaced or repaired by another molecule introduced at the same time. The system is well studied in human adult cells and in animal embryos. But there had been no published reports of its use in human embryos.

Huang and his colleagues set out to see if the procedure could replace a gene in a single-cell fertilized human embryo in principle, all cells produced as the embryo developed would then have the repaired gene. The embryos they obtained from the fertility clinics had been created for use in in vitro fertilization but had an extra set of chromosomes, following fertilization by two sperm. This prevents the embryos from resulting in a live birth, though they do undergo the first stages of development.

Huang’s group studied the ability of the CRISPR/Cas9 system to edit the gene called HBB, which encodes the human β-globin protein. Mutations in the gene are responsible for β-thalassaemia.

The team injected 86 embryos and then waited 48 hours, enough time for the CRISPR/Cas9 system and the molecules that replace the missing DNA to act — and for the embryos to grow to about eight cells each. Of the 71 embryos that survived, 54 were genetically tested. This revealed that just 28 were successfully spliced, and that only a fraction of those contained the replacement genetic material. “If you want to do it in normal embryos, you need to be close to 100%,” Huang says. “That’s why we stopped. We still think it’s too immature.”

His team also found a surprising number of ‘off-target’ mutations assumed to be introduced by the CRISPR/Cas9 complex acting on other parts of the genome. This effect is one of the main safety concerns surrounding germline gene editing because these unintended mutations could be harmful. The rates of such mutations were much higher than those observed in gene-editing studies of mouse embryos or human adult cells. And Huang notes that his team likely only detected a subset of the unintended mutations because their study looked only at a portion of the genome, known as the exome. “If we did the whole genome sequence, we would get many more,” he says.

Huang says that the paper was rejected by Naturaleza y Ciencias, in part because of ethical objections both journals declined to comment on the claim. (Naturaleza’s news team is editorially independent of its research editorial team.)

He adds that critics of the paper have noted that the low efficiencies and high number of off-target mutations could be specific to the abnormal embryos used in the study. Huang acknowledges the critique, but because there are no examples of gene editing in normal embryos he says that there is no way to know if the technique operates differently in them.

Still, he maintains that the embryos allow for a more meaningful model — and one closer to a normal human embryo — than an animal model or one using adult human cells. “We wanted to show our data to the world so people know what really happened with this model, rather than just talking about what would happen without data,” he says.

But Edward Lanphier, one of the scientists who sounded the warning in Naturaleza last month, says: "It underlines what we said before: we need to pause this research and make sure we have a broad based discussion about which direction we’re going here." Lanphier is president of Sangamo BioSciences in Richmond, California, which applies gene-editing techniques to adult human cells.

Huang now plans to work out how to decrease the number of off-target mutations using adult human cells or animal models. He is considering different strategies — tweaking the enzymes to guide them more precisely to the desired spot, introducing the enzymes in a different format that could help to regulate their lifespans and thus allow them to be shut down before mutations accumulate, or varying the concentrations of the introduced enzymes and repair molecules. He says that using other gene-editing techniques might also help. CRISPR/Cas9 is relatively efficient and easy to use, but another system called TALEN is known to cause fewer unintended mutations.

The debate over human embryo editing is sure to continue for some time, however. CRISPR/Cas9 is known for its ease of use and Lanphier fears that more scientists will now start to work towards improving on Huang's paper. “The ubiquitous access to and simplicity of creating CRISPRs," he says, "creates opportunities for scientists in any part of the world to do any kind of experiments they want.”

A Chinese source familiar with developments in the field said that at least four groups in China are pursuing gene editing in human embryos.


4. Risk Factors Related to the Neonatal and the Period Thereafter

Whether factors related to the surrogate pregnancy find their way towards affecting the neonatal and the period following is a subject under investigation. Many studies propose that ART offsprings𠅊nd that extends to surrogacy cases𠅊re prone to cardiovascular diseases, presenting with higher systolic and diastolic blood pressure, obesity resulting from insulin resistance and the impaired glucose metabolism, and thyroid dysfunction with high levels of thyroid-stimulating hormone (TSH) [22]. On the other hand, there are reports indicating that IVF techniques may not extend to burdened perinatal and neonatal complications. The study by Chian et al. 2008 examined 200 infants deriving from three different centers in Canada, born from vitrified oocytes, and concluded that vitrification had no effect on fetus and baby [44].

As mentioned above, the practice of multiple embryos included in the ET may result in multiple gestations often encountered in surrogacy cycles. These may result in preterm labour and delivery, in comparison to singleton [2, 5, 39]. Consequently, babies present with low birth weight or they fail to sustain perhaps even due to prematurity alone or accompanied by a deformity or abnormality [1]. Furthermore, newborns of multiple gestations may present with speech delays and developmental handicaps [5], as well as cerebral palsy [1]. What is more, prematurity, directly related to multiple gestations, contributes to congenital malformations and increased rates of caesarean sections, in comparison to singleton [39]. In contrast to the above, a follow-up on babies born through multiple or singleton IVF surrogacy showed that motor delays cease at the second year of their life [5]. On the other hand, singleton IVF-children present with no further physical anomalies, taking into consideration that defect embryos often fail to implant. This is in contrast to multiple gestations, which appear to be associated with low-birthweight infants and/or with minor heart and lung defects [45]. Multiple gestations associated with complications in surrogate pregnancies may be avoided by opting for eSET as discussed above and managed employing the practice of selective feticide. This, especially in complex cases, may entail a therapeutic nature by creating safer conditions for the surrogate's health as well for the infant to be. However, it is best to avoid reaching the point when it becomes a necessity and selective feticide becomes an option. The complications associated with its practice are numerous. Neurodevelopmental impairment, including cognitive, motor, and behavioral aspects, has been detected in 6.8% of the reported cases following selective feticide, while this finding appears to be more frequent in comparison to the general population [46].

The solution to challenges originating from multiple gestations is for the IVF set-up to promote further the practice of elective single embryo transfer to avoid multiple gestations and the considerable risks associated with them [7, 36]. The Ethics Committee of the American Society for Reproduction (ASRM) underlies the need for the gestational surrogate to be protected, by inclusively informing her regarding all the possible risks multiple pregnancies entail. On that concept, it becomes apparent that the final decision regarding the number of embryos to be transferred should be the surrogate's [14].

Nutrition of the surrogate is an important factor that could pose a risk. Insufficient nutrition during pregnancy plays an important role to the child's or even to the adult's health, as it may be responsible for the development of cardiovascular diseases, allergies, hypertension, diabetes, or either schizophrenia [42]. This is also confirmed by the Barker hypothesis, according to which the appearance of metabolic syndromes in adulthood may be attributed to the mother's malnutrition during pregnancy [18]. To extend this to the IVF environment, it has been shown that there is clear association between protein deficiency in embryo culture media and the child' birth weight [18, 19]. Information involving nutrition of the surrogate is scarce and difficult to control or record especially in reflection to perinatal data. Therefore, especially in light of the lack of knowledge, it is imperative to evaluate the mode and strength of the association between nutrition of the surrogate and respective implications on the children.

Stress levels of the surrogate during gestation could play a detrimental role. This exhaustive search did not identify studies reporting on whether maternal stress levels are higher during a surrogate pregnancy in comparison to nonsurrogate pregnancy. This fact may highlight a deficit in the literature. General population studies show a clear association between maternal stress and low birth weight or prematurity [42]. Neonatal studies on infants from highly anxious mothers recorded persistent crying during the first seven months of life and neonates characterized by irritability, irregular biological functions, and gripes. Later at the age of nine, these children were classified as overactive and poor sleepers [42, 43]. Prenatal maternal stress plays an important role to the infants' behavior, as studies observed that infants were categorized as antisocial and with low frustration threshold [43]. Ward's study evidenced a correlation between the development of childhood psychopathology and various prenatal conditions, such as maternal chronic or prenatal stress and anxiety, maternal acceptance of pregnancy, and some excessive physical reactions to pregnancy like vomiting [47]. Psychiatric observations showed that maternal stress during pregnancy plays a pivotal role to the appearance of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), schizophrenia, and depression. Characteristically, depressive adults have high levels of blood cortisol and CRH hormones [42].

Children born through gestational surrogacy are legally protected, through the anonymity of the donor and surrogate's data. However, the child has the right to be informed in a specific manner on the way that he/she was born and be informed of his/her origins in general [48]. Many studies record a positive child's reaction when information is released regarding the surrogacy, either traditional or gestational [49].

The science of prenatal and perinatal psychology reveals that every stimulus recorded to the child's consciousness significantly determines its behavior as an adult, both physical health and mental balance. Moreover, it defines the relationships that the child forms throughout life. In addition to that, many clinical studies assume that the embryo's conscience is formed during the intrauterine period and that the perception and the feelings of the surrogate during gestation may affect infant development majorly. Medical evidence supports the fact that various neurohormones are transferred from mother to fetus during pregnancy. These are pivotal for fetal brain development, normal neural system's function, and the future child's self-confidence and intelligence [43]. Good communication and feelings of acceptance act catalytically on the communication between mother and fetus and consequently contribute to important developmental aspects extending even to the child's speech ability [3].

It may be that trigger points regarding the psychological status of an expectant mother are the same between surrogates and nonsurrogates. If that can be safely hypothesized, then negative factors such as prenatal maternal stress, perceptions, and feelings will be expected to equally affect both groups at the same extent. However, is it equally safe to assume that such issues and detrimental effects will burden the infants of a surrogate pregnancy further? Additional studies are required to enrich our knowledge on such important issues on surrogacy. Could it be that a surrogate pregnancy, even though it is a product of consent and informed decision of the surrogate, may differ with respect to the feelings involved regarding a natural occurring desired pregnancy?

With respect to the psychological effect on the children born through surrogacy there are conflicting reports. Children born from a surrogate mother do not differ in their behavior [2, 3]. These offspring, at the age of two, seem to have no difficulties in their social integration and their cognitive and emotional development. Later, at the ages of three, seven, and ten, their psychological prosperity was found to be at the same levels as the other peer-to-peer children [3].

Another study examined the impact of surrogacy—genetically linked or not—on the children's psychological wellbeing during the first three years of their life, as well as during the preschool period at the age of seven. The results assessed family processes, such as warmth, communication among members, and conflict. The study concluded that, at ages of one, two, and three, children were overall unaware of the way they were born and family relationship appeared to be warmer and more enjoyable, in comparison to family processes regarding naturally conceived children. Later, at the age of seven, children presented a more positive relationship with their mothers, in contrast to natural conception families. The study reported that family structure, for instance, male same-sex or lesbian families, seems not to influence the children's psyche, as a positive quality of family relationship was evident [49]. In addition to this, a systematic review comparing children born through gestational surrogacy and those born employing fresh IVF showed that there was not any psychological differentiation up to the age of ten years [1]. On the other hand, progress data from undesirable pregnancies shows that seven-month-old babies presented with persistent crying and irregular biological functions. Following up on these children at the age of nine showed that they presented with aggressive behavior, while their attention was easily disrupted [43]. To conclude, it may be worth exploring the possibility that the person who takes care of the child throughout life may exert epigenetic influences on it [1].


Mitochondrial DNA levels as a marker of embryo viability in IVF

Helsinki, 4 July 2016: Despite the claims and counter-claims for new embryo assessment techniques introduced over the past two decades, the search for the holy grail of assisted reproduction - the key to the embryo destined to implant - continues. Genetic screening techniques so far have relied largely on the assessment of one component of the embryo's genetic constitution, the number of chromosomes in its cells. Studies dating back 20 years have shown beyond doubt that chromosomal abnormality is common in preimplantation embryos, and becomes even more common with increasing age. Chromosomal anomalies - or aneuploidy - are universally accepted as the main reason for miscarriage and the main cause of implantation failure

Methods that allow the screening of IVF embryos for aneuploidy are increasingly used during fertility treatments, helping doctors ensure that the embryos transferred have the correct number of chromosomes. However, even when a chromosomally normal embryo is transferred about one-third fail to produce a pregnancy.

Now, a new approach to embryo assessment described at this year's Annual Meeting of ESHRE may be able to shed light on why so many apparently healthy embryos are not viable. The approach is based on the quantification of mitochondrial DNA found in the outermost layer of cells in a five-day old embryo. The combination of chromosome analysis and mitochondrial assessment may now represent the most accurate and predictive measure of embryo viability with great potential for improving IVF outcome.

Following the presentation of these important results here in Helsinki, first author Dr Epida Fragouli from Reprogenetics UK and the University of Oxford's Nuffield Department of Obstetrics and Gynaecology in Oxford, UK, said the study "demonstrates that mitochondrial DNA levels are highly predictive of an embryo's implantation potential". Even embryos which are chromosomally normal and have a good morphological appearance under the microscope, she added, have virtually no ability to produce a baby if they have unusually high levels of mitochondrial DNA.

The evidence for mitochondrial DNA as an accurate marker of embryo viability came in a prospective study of 280 blastocysts (embryos cultured for five or six days) and tested to be chromosomally normal. The study was the first ever evaluation of the predictive power of mitochondrial DNA quantification with a prospective, blinded, non-selection design. This meant that the mitochondrial DNA levels of the blastocysts were not known at the time of transfer, so study results relied solely on a comparison of IVF outcome and mitochondrial DNA level, and were not subject to any bias.

For further information on the details of this press release, contact:
Christine Bauquis at ESHRE
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Email: [email protected]

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