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Genética de la epilepsia

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¿La epilepsia es genéticamente hereditaria? Si es así, ¿es dominante?


¡Algunas veces!

Las causas de la epilepsia son legión. Hay una enorme página de Wikipedia que enumera varias causas y, vaya, me canso de leer la tabla de contenido. Ninguna de esas son causas genéticas, pero tal vez no debería sorprendernos saber que las causas genéticas de la epilepsia, aunque son la minoría de los casos, también son bastante variadas. Aparentemente, la mayoría de los genes causantes involucran canales iónicos (ya sean controlados por voltaje o por ligando), pero hay una gran cantidad de genes que pueden estar relacionados con la epilepsia.

Este documento de 2011 tiene mucha información. Algunos datos que presenta sobre la genética de la epilepsia:

  • Algo así como el 1-2% de todas las mutaciones en ratones presentan síntomas de epilepsia.
  • La concordancia es de alrededor del 50-60% para gemelos monocigóticos y del 15% para dicigóticos.
    • Es probable que la mayor parte de la concordancia entre gemelos se deba a la misma causa (genética)
  • Las causas monogénicas (frente a las causas complejas de la epilepsia) representan alrededor del 1-2% de los casos humanos.

En respuesta directa a su pregunta, hay este párrafo (énfasis agregado) que explica el desglose aproximado:

La herencia monogénica es sugerida por la agregación familiar de casos que comparten un fenotipo similar y se distribuyen en el pedigrí según un modo de transmisión mendeliano: autosómico o ligado al sexo, dominante o recesivo. Las epilepsias autosómicas recesivas a menudo se asocian con anomalías estructurales o metabólicas del cerebro y con comorbilidades neurológicas., por lo que la mayoría de ellos no están en la categoría de epilepsias idiopáticas. Ejemplos de estos son la epilepsia dependiente de piridoxina (PDE), varias epilepsias mioclónicas progresivas (PME) y algunas malformaciones del desarrollo cortical (MCD). La mayoría de las epilepsias idiopáticas monogénicas siguen el patrón de herencia autosómica dominante, lo que implica la presencia de múltiples casos en generaciones sucesivas y transmisión de hombre a hombre.

En breve:

  • Si es genético, es probable que sea complicado y esté controlado por muchos genes.
  • Si está controlado por un gen, es probable que sea dominante

El artículo también presenta la siguiente tabla que puede ser de interés, que enumera las causas monogénicas de la epilepsia:


Genética de la epilepsia - Biología

1,000 científicos negros inspiradores en Estados Unidos

Biología Prof. Jill Bargonetti y dpto. ex alumnos Eric Jarvis incluido en la lista.

Hunter College elegido como Capstone College

Hunter College ha sido designado como uno de los 11 Capstone Colleges en los Estados Unidos por el Instituto Médico Howard Hughes como resultado de la financiación a largo plazo de PI Shirley Raps.

Imágenes de Bratu Lab presentadas en celda

Imágenes del laboratorio de Diana Bratu, tomadas por la Dra. Irina Catrina, aparecen en el Journal Picture Show de Cell, llamado Reproduction.

Se identifica la causa genética de la epilepsia grave

La epilepsia de inicio infantil grave es un trastorno de hiperexcitabilidad cerebral muy debilitante y generalmente fatal con una respuesta limitada a los fármacos antiepilépticos conocidos. El laboratorio de Mitch Goldfarb en Hunter College, en colaboración con los equipos de investigación de Gunnar Buyse y Peter de Witte en la Universidad de Lovaina en Bélgica, ha caracterizado una única mutación genética responsable de este trastorno en dos niños. La mutación, en un gen llamado FHF1, afecta la interacción de la proteína FHF1 con los canales de sodio de las células nerviosas de una manera que mejora la actividad del canal para impulsar una mayor excitabilidad de las células nerviosas. El descubrimiento de un sitio de unión proteína-proteína subyacente a la epilepsia grave ofrece un objetivo potencial para el diseño y tratamiento de fármacos en el futuro. Estos estudios aparecen en la edición del 7 de junio de 2016 de la revista Neurology.

Resultados de aprendizaje del programa para estudiantes de biología

  1. Reconocer, criticar, diseñar y realizar experimentos según el método científico
  2. Sintetizar e integrar conceptos abstractos y prácticos para abordar problemas biológicos.
  3. Discutir los mecanismos de la vida a nivel de organismo, a nivel celular y a nivel molecular / genético.
  4. Realizar análisis cuantitativos en biología

Licenciada en Biología (M.A.) y B.A./M.A. en biotecnología

  1. Resumir y articular la investigación avanzada y los conceptos teóricos
  2. Utilizar e interpretar el diseño experimental de la literatura actual en biología molecular, celular y del desarrollo
  3. Interpretar datos experimentales de forma independiente

Bio. Noticias del Departamento

Nuevos estudiantes de doctorado Otoño 2020

El Departamento de Nueva Biología Ph.D. Nuevos estudiantes otoño 2020

Nuevos estudiantes de doctorado Otoño 2019

El Departamento de Nueva Biología Ph.D. Nuevos estudiantes otoño 2019

Trabajo de laboratorio de Meléndez resaltado en el folleto del DOD y publicado en informes científicos

El trabajo de la profesora Carmen Meléndez se destacó recientemente en un folleto del Programa de Investigación de Esclerosis Múltiple del Departamento de Defensa y se publicó en Scientific Reports.

Nuevos estudiantes de doctorado Otoño 2018

El Departamento de Nueva Biología Ph.D. Estudiantes Otoño 2018

Acceda al servidor de correo de Gene Center

Para acceder al servidor de correo de Gene Center, haga clic aquí

Iniciativa de biología cuantitativa de Hunter


Hunter College es una de las únicas nueve instituciones de educación superior del país que ofrece un programa interdisciplinario en biología cuantitativa. Los estudiantes que se especializan en Biología, Química, Ciencias de la Computación, Matemáticas o Estadística pueden agregar una concentración de biología cuantitativa a su especialización. Entre los muchos beneficios de este programa innovador se encuentran el acceso a becas competitivas, clases pequeñas, capacitación a cargo de un equipo multidisciplinario de científicos de investigación y académicos dedicados, tutoría individual, la oportunidad de participar en investigaciones realizadas en Hunter y a nivel nacional, preparación de primer nivel para estudios de posgrado y para carreras científicas en esta nueva frontera.

Para descubrir mas haga clic aquí.

Apoyo financiero disponible para:

Pasantía de verano, Escuela de posgrado, Post Bac. Experiencias, Facultad de Medicina, M.D./Ph.D. Programas, Becas Postdoctorales. ¿Está interesado en una pasantía de verano o quizás busca apoyo para la escuela de posgrado, la escuela de medicina, un M.D./Ph.D? programa de grado o una experiencia de investigación postdoctoral?

Centro de aprendizaje de ciencias Skirball


El Centro de Aprendizaje de Ciencias de Skirball (SSLC) brinda asistencia integral a todos los estudiantes de Hunter College en todas las áreas de las ciencias naturales y la tecnología.
Localización: 7mo piso, edificio este

Teléfono (Escritorio): 212-396-6458

Director: Christina Medina Ramírez (212) -650-3283)

Nuestro departamento

Hunter College está ubicado en la intersección de 68 th Street y Lexington ave. en el Upper East Side de Manhattan. El departamento de Biología ocupa los pisos 8 y 9 del edificio Hunter North. La misión del Departamento de Ciencias Biológicas es análoga a la de Hunter College: brindar una educación de calidad a nuestros estudiantes de pregrado y posgrado, permitiéndoles participar de manera productiva en las actividades que elijan.

GENTalks: Introducción

GENTalks fue diseñado para ser una serie de presentaciones cortas grabadas sobre temas novedosos, emocionantes y futuristas en genómica, que podrían capturar la imaginación de estudiantes y científicos. Estas presentaciones fueron grabadas por estudiantes y personal en el estudio del Departamento de Estudios de Cine y Medios de Hunter College. Aunque la pandemia de COVID retrasó la edición y publicación oportuna de estas presentaciones, nos complace comenzar a proporcionar este material para nuestra comunidad. Esperamos que los encuentre estimulantes e informativos, y agradecemos sus comentarios por escrito.

Harvey Lodish: YouTube

Programa de educación en ciencias de pregrado del Instituto Médico Howard Hughes


CUNY Hunter College ha sido designado como uno de los 11 colegios Capstone en los Estados Unidos por el Instituto Médico Howard Hughes.
Este es el resultado de una financiación a largo plazo para la profesora de PI Shirley Raps desde el 1 de septiembre de 1993 hasta el 31 de agosto de 2017, lo que resultó en programas "maduros y exitosos" en la universidad. Esto incluye reclutar a un miembro de la facultad para crear un programa de bioinformática, apoyar la investigación de profesores junior en biología, cambios en el plan de estudios e innovaciones en biología para estudiantes universitarios, aumentar el apoyo a la investigación de estudiantes universitarios, mejorar la educación científica para maestros y sus estudiantes en escuelas secundarias y secundarias públicas. , colaboración con Manhattan / Hunter Science High School para brindar oportunidades de investigación a sus estudiantes y desarrollar una pista de Política científica en el Programa de políticas públicas en Roosevelt House para estudiantes universitarios. Hunter es la única universidad urbana pública que recibe esta designación. Las otras universidades son Barnard, Bryn Mawr, Carleton, Grinnell, Hope, Morehouse, Smith, Spelman, Swarthmore y Xavier. Puede encontrar más información en el sitio web de Biology HHMI.

Programa MARC en Hunter

los BAGAZO Los programas de Hunter College cuentan con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y están destinados a alentar a los estudiantes de pregrado de minorías con talento a seguir una carrera en investigación y ciencia. Los estudiantes de ambos programas reciben una beca y apoyo financiero para realizar investigaciones durante el año académico en un laboratorio de Hunter College. Para más información haga clic aquí.

Horario de asesoramiento del departamento de bio

Estudiantes: Para hablar con un asesor de la facultad, consulte el Programa de asesoramiento de primavera del departamento

Red de estudiantes graduados de minorías

MGSN es una red dirigida por estudiantes de graduados, estudiantes de medicina y postdoctorados que tiene como objetivo retener y aumentar el número de estudiantes minoritarios subrepresentados que buscan títulos avanzados en STEM y campos médicos.


Posible vínculo genético entre la epilepsia y los trastornos neurodegenerativos.

Un descubrimiento científico reciente mostró que las mutaciones en los genes espinosos causan epilepsia, que en los seres humanos es un trastorno cerebral caracterizado por convulsiones repetidas a lo largo del tiempo. Sin embargo, se desconocía el mecanismo responsable de generar convulsiones asociadas a la picazón.

Un nuevo estudio de la Universidad de Iowa, publicado en línea el 14 de julio en la procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, revela una vía novedosa en la fisiopatología de la epilepsia. Los investigadores de UI han identificado el mecanismo celular básico que falla en las moscas mutantes espinosas, lo que lleva a convulsiones similares a la epilepsia.

"Esta es, a nuestro entender, la primera evidencia genética directa que demuestra que las mutaciones en la versión mosca de un gen conocido de la epilepsia humana producen convulsiones a través del transporte de vesículas alterado", dice John Manak, autor principal y profesor asociado de biología en la Facultad de Artes Liberales y Ciencias y pediatría en el Carver College of Medicine.

Supresión de convulsiones en moscas

Una neurona tiene un axón (fibra nerviosa) que se proyecta desde el cuerpo celular a diferentes neuronas, músculos y glándulas. La información se transmite a lo largo del axón para ayudar a que una neurona funcione correctamente.

Manak y sus colegas investigadores muestran que las moscas mutantes espinosas propensas a las convulsiones tienen defectos de comportamiento (como una marcha descoordinada) y defectos electrofisiológicos (problemas en las propiedades eléctricas de las células biológicas) similares a otras moscas mutantes utilizadas para estudiar las convulsiones. Los investigadores también muestran que alterar el equilibrio de dos formas del gen espinoso interrumpe el flujo de información neuronal y causa epilepsia.

Además, demuestran que la reducción de cualquiera de las dos proteínas motoras responsables del movimiento direccional de las vesículas (pequeños orgánulos dentro de una célula que contienen moléculas biológicamente importantes) a lo largo de las pistas de proteínas estructurales en los axones puede suprimir las convulsiones.

"La reducción de cualquiera de las dos proteínas motoras, llamadas Kinesinas, suprimió completamente las convulsiones en las moscas mutantes espinosas", dice Manak, miembro de la facultad de los Programas de Posgrado Interdisciplinarios en Genética, Biología Celular y Molecular e Informática de la Salud. "Pudimos utilizar dos ensayos independientes para demostrar que podíamos suprimir las convulsiones," curando "eficazmente a las moscas de sus comportamientos epilépticos".

Vínculo genético entre la epilepsia y el Alzheimer

Anteriormente se demostró que esta nueva vía de la epilepsia está involucrada en enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson.

Manak y sus colegas señalan que dos proteínas asociadas con la enfermedad de Alzheimer, la proteína precursora amiloide y la presenilina, son componentes de la misma vesícula, y las mutaciones en los genes que codifican estas proteínas en las moscas afectan el transporte de las vesículas de formas sorprendentemente similares a cómo se ve afectado el transporte en las moscas. mutantes espinosos.

"Estamos particularmente entusiasmados porque es posible que nos hayamos topado con uno de los vínculos genéticos clave entre la epilepsia y el Alzheimer, ya que ambos trastornos convergen en la misma vía", dice Manak. "Esta no es una idea tan loca. De hecho, el Dr. Jeff Noebels, un destacado investigador de la epilepsia, ha presentado evidencia convincente que sugiere un vínculo entre estos trastornos. De hecho, los pacientes con formas hereditarias de la enfermedad de Alzheimer también presentan epilepsia, y esto ha ha sido documentado en varios estudios publicados ".

Manak agrega: "Si esta conexión es real, entonces los medicamentos que se han desarrollado para tratar los trastornos neurodegenerativos podrían potencialmente ser evaluados en busca de propiedades anticonvulsivas y viceversa".

La investigación futura de Manak involucrará el tratamiento de moscas propensas a convulsiones con tales medicamentos para ver si puede suprimir sus convulsiones.


Introducción

La epilepsia, especialmente la epilepsia refractaria a los fármacos, con TEA es un trastorno neurológico crónico, pero también supone una carga sustancial para los niños, las familias y la sociedad (1). Investigaciones anteriores informaron que la tasa de comorbilidad variaba ampliamente, incluso en muestras grandes, incluidos estudios basados ​​en la población, que oscilaban entre el 2,4 y el 63% (2, 3). En diferentes síndromes de epilepsia, como en el complejo de esclerosis tuberosa (CET), la incidencia de TEA es del 17 & # x0201363% (4). En el síndrome de Dravet (SD), la incidencia de TEA es del 24% (5, 6) y en los espasmos infantiles es del 35% (7). La mayoría de los estudios publicados se han centrado principalmente en las características clínicas y los resultados de la epilepsia con TEA (8). Sin embargo, hasta la fecha, todavía no existe una descripción general completa de las características clínicas y la etiología genética de estos trastornos.

En el trabajo clínico, encontramos una gran heterogeneidad en los comportamientos y los resultados en la epilepsia con niños con TEA, y las razones aún no están claras. En los últimos años, con la secuenciación completa del exoma (WES), la secuenciación de datos del panel neuronal, el análisis de variantes del número de copias (CNV) y otras tecnologías moleculares, se ha reconocido un número creciente de epilepsia con enfermedades relacionadas con el TEA a nivel molecular, como Angelman. síndrome, TSC, síndrome de X frágil y síndrome de Rett. Hasta la fecha, una pequeña cantidad de mutaciones genéticas, como en SCN1A y TSC2, se sabe que causan epilepsia y fenotipos de TEA simultáneamente. Recientemente, varias revisiones describieron la epilepsia con genes de TEA desde las perspectivas de la bioinformática y la genética (9 & # x0201311). Sin embargo, se desconoce aproximadamente el 50% o más de las causas. Por lo tanto, buscamos expandir los genes candidatos para la epilepsia con TEA y determinar si los pacientes genéticamente patógenos son más propensos a la epilepsia refractaria a los medicamentos, TEA grave y discapacidad intelectual que los pacientes no patógenos. Por lo tanto, en el estudio actual, realizamos pruebas genéticas en niños con epilepsia concurrente y TEA para identificar variantes genéticas causales para determinar un posible vínculo entre genotipos y fenotipos.


Aprender los hechos y comprender los riesgos de transmitirlos a sus hijos puede ayudar.

Si tiene epilepsia, es posible que tenga miedo de que sus hijos también la padezcan. Sin embargo, es importante conocer los hechos. El riesgo de transmitir la epilepsia a sus hijos suele ser bajo. La epilepsia no debería ser una razón para no tener hijos. Las pruebas médicas pueden ayudar a las personas que tienen una forma genética conocida de epilepsia a comprender sus riesgos.

Si un niño desarrolla epilepsia, recuerde que muchos niños pueden tener un control completo de las convulsiones. Para algunos, la epilepsia puede desaparecer.

Lo más importante es que tener convulsiones y epilepsia no significa que usted o su hijo sean diferentes o menos importantes que cualquier otra persona.


Malformaciones vasculares del sistema nervioso central pediátrico

Malformaciones cavernosas

Patología

Una malformación cavernosa es una lesión discreta y bien circunscrita con una apariencia multilobulada de color púrpura rojizo similar a un racimo de moras. Microscópicamente, una malformación cavernosa comprende espacios sinusoidales revestidos por una única capa de endotelio y separados por un estroma colágeno desprovisto de elastina, músculo liso o elementos de la pared vascular madura. Un marcador característico es la falta de parénquima neural intermedio (fig. 16-7). 2 Las malformaciones venosas se encuentran comúnmente asociadas con malformaciones cavernosas. 50, 51

Las malformaciones cavernosas se encuentran en todo el SNC, pero son más frecuentes en el compartimento supratentorial. Con frecuencia son múltiples y varían en tamaño desde menos de 0,1 a 9 cm. 52 Se ha estimado que la prevalencia de malformaciones cavernosas en la población general es de 0,4% a 0,9%. 52 Se encuentran por igual en hombres y mujeres. 52 Las malformaciones cavernosas se encuentran esporádicamente y se heredan de forma autosómica dominante. 53

Presentación

En los niños pequeños, la presentación más común de una malformación cavernosa es la hemorragia y el déficit neurológico agudo. 54, 55 La hemorragia intraparenquimatosa clínicamente significativa está precedida por un inicio agudo de cefalea, un déficit neurológico focal basado en la ubicación de la lesión y un cambio en el nivel de conciencia. La hemorragia subaracnoidea es rara, excepto cuando la malformación cavernosa se localiza en el nervio óptico, el quiasma o el ventrículo. La hemorragia por una malformación cavernosa rara vez pone en peligro la vida.

En niños mayores y adultos, la presentación más común de una malformación cavernosa es la epilepsia. Se postula que la fisiopatología de la epilepsia en malformaciones cavernosas es causada por irritación y compresión por efecto de masa y múltiples hemorragias locales con la exposición del cerebro circundante a productos de degradación sanguínea y la subsecuente reacción gliomatosa local.

El déficit neurológico focal agudo o progresivo es otra presentación de una malformación cavernosa. La hemorragia intralesional o perilesional suele ser la culpable y puede documentarse con resonancia magnética. El déficit neurológico depende de la ubicación y el tamaño de la lesión. El déficit puede ser fijo, transitorio o recurrente.

Aparición familiar

Una forma familiar de malformaciones cavernosas se describió por primera vez en mexicoamericanos, pero ahora también se ha documentado en otras nacionalidades. 53, 56 En el 54% de los pacientes con malformaciones cavernosas, el rasgo se hereda de forma autosómica dominante. 53 Se han identificado tres loci genéticos que predisponen al paciente a malformaciones cavernosas. El locus CCM1 reside en el cromosoma 7q21-q22. El locus CCM1 ha sido identificado como el KRIT1 gene. Muchas mutaciones en el KRIT1 se han identificado el gen. 57–59 El KRIT1 el producto genético interactúa con RAP1A, que es una guanosina trifosfatasa del sistema renina-angiotensina que, según la hipótesis, funciona como un gen supresor de tumores. 59 El locus de CCM2 reside en el cromosoma 7p13-p15 y CCM3 reside en el cromosoma 3q25.2-q27. 60 Los genes codificados por CCM2 y CCM3 aún no se han identificado. Se ha postulado que CCM1, CCM2 y CCM3 representan el 40%, 20% y 40% de los casos familiares de malformaciones cavernosas. 58

En un estudio de la historia natural de las malformaciones cavernosas familiares, se observó que esos pacientes tenían más probabilidades de tener múltiples lesiones y era común que se desarrollaran nuevas malformaciones cavernosas en la resonancia magnética con seguimiento. 61, 62 La tasa de hemorragia espontánea sintomática calculada para las malformaciones cavernosas familiares es de 1,1% por lesión por año, que es más alta que la tasa de hemorragia observada con las malformaciones cavernosas espontáneas. 61

Evaluación

El aspecto de las malformaciones cavernosas en la TC es una lesión nodular bien circunscrita de densidad mixta uniforme o abigarrada que refleja la calcificación, hemorragia y componentes quísticos de la lesión. Las malformaciones cavernosas pueden mejorar levemente con la administración de contraste. Con frecuencia, la hemorragia reciente se ve como una hiperdensidad homogénea y oscurece la lesión.

La apariencia de las malformaciones cavernosas por resonancia magnética es la prueba diagnóstica más sensible para las malformaciones cavernosas y es característica. 63 Una malformación cavernosa aparece como una lesión lobulada bien definida con un núcleo central de señal mixta reticulada rodeada por un borde de hipointensidad de señal. La señal típica de T2 baja que rodea a las malformaciones cavernosas se debe a la ferritina de la degradación de los eritrocitos que es consecuencia de hemorragias intralesionales y perilesionales. La señal reticulada de T2 baja dentro de la malformación cavernosa refleja la calcificación intralesional. Las áreas de hiperintensidad señal dentro de la lesión representan hemorragia aguda y subaguda en diversas etapas de la organización y resolución del trombo (fig. 16-8).

Historia Natural

La historia natural de la malformación cavernosa aún se está dilucidando. Las malformaciones cavernosas son lesiones dinámicas que se ha demostrado que cambian de tamaño y características de señal en estudios de neuroimagen. Se ha documentado la aparición de nuevas malformaciones cavernosas en pacientes con lesiones existentes y en pacientes sin antecedentes de malformaciones cavernosas. 64 En la literatura se han informado casos de malformaciones cavernosas que se forman de novo después de la radioterapia para tumores. 65 Se ha estimado que el riesgo anual de hemorragia clínicamente significativa es de 0,6% a 1,1% por lesión por año, y las tasas más altas ocurren con malformaciones cavernosas familiares. 61, 66 Las malformaciones cavernosas que sangran tienen un mayor riesgo de hemorragia en el futuro, y existe una asociación entre las hormonas femeninas y la hemorragia. 67

Tratamiento

Los objetivos de la terapia son controlar la epilepsia, prevenir o evacuar la hemorragia y tratar el déficit neurológico focal. El tratamiento de la epilepsia suele ser médico. Sin embargo, un paciente con epilepsia médicamente intratable puede beneficiarse de la extirpación quirúrgica de la malformación cavernosa. 68 Antes de emprender este procedimiento, el paciente debe ser evaluado minuciosamente para identificar el foco epileptogénico. Durante la cirugía, también se debe resecar el cerebro adyacente extremadamente anormal para asegurar la eliminación del foco convulsivo. 68

También se puede realizar una cirugía para extirpar las lesiones que han mostrado hemorragia repetida y problemas neurológicos focales. 52, 55, 69 Esta extirpación es particularmente importante con las malformaciones cavernosas del tronco encefálico porque el tallo cerebral no tolera el efecto de masa de la hemorragia recurrente. 70-72 La resección de las malformaciones cavernosas del tronco encefálico no debe realizarse hasta que la malformación se presente en la superficie para evitar lesiones en áreas elocuentes. 71, 72

La radiocirugía de las malformaciones cavernosas es un tema aún en debate. Se informan resultados contradictorios en la literatura con respecto a su efectividad. 73-77 El éxito de la radiocirugía es difícil de determinar porque las malformaciones cavernosas no se visualizan en el angiograma y las lesiones con frecuencia disminuyen de tamaño en la RM. La radiocirugía de malformaciones cavernosas ha mostrado tasas más altas de complicaciones de edema y necrosis por radiación que para las MAV. 77 Se ha postulado que los productos de degradación sanguínea presentes en las malformaciones cavernosas actúan como radiopotenciadores.


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Secretos sagrados de la enfermedad revelados: La genética de la epilepsia humana. / Turnbull, Julie Lohi, Hannes Kearney, Jennifer A. Rouleau, Guy A. Delgado-Escueta, Antonio V. Meisler, Miriam H. Cossette, Patrick Minassian, Berge A.

En: Genética molecular humana, vol. 14, nº 17, 1 de septiembre de 2005, pág. 2491-2500.

Resultado de la investigación: Contribución a la revista ›Artículo de revisión› revisión por pares

T1 - Secretos sagrados de la enfermedad revelados

T2 - La genética de la epilepsia humana

AU - Delgado-Escueta, Antonio V.

N2: las neuronas de todo el cerebro que se descargan repentinamente de manera sincrónica y de manera recurrente causan principalmente convulsiones generalizadas. Las descargas localizadas durante un tiempo en una parte del cerebro causan convulsiones de inicio focal. Se había predicho una hiperexcitabilidad generalizada determinada genéticamente en las convulsiones principalmente generalizadas, pero sorprendentemente el primer gen de la epilepsia descubierto, CHRNA4, estaba en un síndrome de inicio focal (lóbulo frontal). Otra sorpresa con CHRNA4 fue su codificación de un canal iónico presente en todo el cerebro. Se desconoce la razón por la que CHRNA4 causa convulsiones de inicio focal. Recientemente, se descubrió el segundo gen de epilepsia de inicio focal (lóbulo temporal), LGI1 (función desconocida). CHRNA4 abrió el camino a la identificación de mutaciones en 15 genes de canales iónicos, la mayoría causando principalmente epilepsias generalizadas. Las mutaciones del canal de potasio causan convulsiones neonatales familiares benignas. Las mutaciones de los canales de sodio causan epilepsia generalizada con convulsiones febriles más o, si es más grave, epilepsia mioclónica grave de la infancia. Las mutaciones de los canales de cloruro y calcio se encuentran en familias raras con síndromes comunes, epilepsia de ausencia infantil y epilepsia mioclónica juvenil (JME). Las mutaciones en el gen EFHC1 (función desconocida) ocurren en otras familias raras de JME y, sin embargo, en otras familias, existen asociaciones entre JME (u otras epilepsias generalizadas) y polimorfismos de un solo nucleótido en el gen BRD2 (función desconocida) y la enzima málica 2 (ME2) gen. Hipócrates predijo la naturaleza genética de la enfermedad "sagrada". Ahora se han revelado los genes que subyacen a las fuerzas 'malévolas' que se apoderan del 1% de los humanos. Sin embargo, estos todavía representan una mera fracción de la contribución genética a la epilepsia. Se avecinan años emocionantes en los que se resolverá la genética de este trastorno neurológico extremadamente común y debilitante.

AB: las neuronas de todo el cerebro que se descargan repentinamente de forma sincrónica y de forma recurrente causan principalmente convulsiones generalizadas. Las descargas localizadas durante un tiempo en una parte del cerebro causan convulsiones de inicio focal. Se había predicho una hiperexcitabilidad generalizada determinada genéticamente en las convulsiones principalmente generalizadas, pero sorprendentemente el primer gen de la epilepsia descubierto, CHRNA4, estaba en un síndrome de inicio focal (lóbulo frontal). Otra sorpresa con CHRNA4 fue su codificación de un canal iónico presente en todo el cerebro. Se desconoce la razón por la cual CHRNA4 causa convulsiones de inicio focal. Recientemente, se descubrió el segundo gen de epilepsia de inicio focal (lóbulo temporal), LGI1 (función desconocida). CHRNA4 abrió el camino a la identificación de mutaciones en 15 genes de canales iónicos, la mayoría causando principalmente epilepsias generalizadas. Las mutaciones del canal de potasio causan convulsiones neonatales familiares benignas. Las mutaciones de los canales de sodio causan epilepsia generalizada con convulsiones febriles más o, si es más grave, epilepsia mioclónica grave de la infancia. Las mutaciones de los canales de cloruro y calcio se encuentran en familias raras con síndromes comunes, epilepsia de ausencia infantil y epilepsia mioclónica juvenil (JME). Las mutaciones en el gen EFHC1 (función desconocida) ocurren en otras familias raras de JME y, sin embargo, en otras familias, existen asociaciones entre JME (u otras epilepsias generalizadas) y polimorfismos de un solo nucleótido en el gen BRD2 (función desconocida) y la enzima málica 2 (ME2) gen. Hipócrates predijo la naturaleza genética de la enfermedad "sagrada". Ahora se han revelado los genes que subyacen a las fuerzas 'malévolas' que se apoderan del 1% de los humanos. Sin embargo, estos todavía representan una mera fracción de la contribución genética a la epilepsia. Se avecinan años emocionantes en los que se resolverá la genética de este trastorno neurológico extremadamente común y debilitante.


Genética de la epilepsia - Biología

Genética molecular de la epilepsia: la perspectiva de un médico

Vikas Dhiman
Departamento de Neurología, Hospital Ivy, Panchkula, Haryana, India

Fecha de publicación web8-mayo-2017

Dirección de Correspondencia:
Vikas Dhiman
Casa No. 54/2, Subhash Nagar, Manimajra, Chandigarh - 160101
India

Fuente de apoyo: Ninguno, Conflicto de intereses: Ninguno

DOI: 10.4103 / aian.AIAN_447_16

La epilepsia es un problema neurológico común y existe una base genética en casi el 50 y 37 de las personas con epilepsia. El diagnóstico de epilepsias genéticas asegura al paciente las razones de sus convulsiones y evita investigaciones innecesarias, costosas e invasivas. La última década ha mostrado un tremendo crecimiento en las tecnologías de secuenciación de genes, que han hecho que las pruebas genéticas estén disponibles al lado de la cama. La secuenciación del exoma completo se utiliza ahora de forma rutinaria en el entorno clínico para realizar un diagnóstico genético. Las pruebas genéticas no solo hacen el diagnóstico, sino que también tienen un efecto en el manejo de los pacientes, por ejemplo, el papel de los bloqueadores de los canales de sodio en SCN1A& # 43 Pacientes con síndrome de Dravet y utilidad de la terapia de dieta cetogénica en SLC2A1& # 43 pacientes con epilepsia generalizada. Muchos médicos de nuestro país tienen un conocimiento limitado o nulo sobre la genética molecular de las epilepsias, los tipos de pruebas genéticas disponibles, cómo acceder a ellas y cómo interpretar los resultados. El propósito de esta revisión es brindar una descripción general en esta dirección y alentar a los médicos a comenzar a considerar las pruebas genéticas como una investigación importante junto con el electroencefalograma y la resonancia magnética para comprender y tratar mejor la epilepsia en sus pacientes.

Palabras clave: Clínica, epilepsia, genética, molecular


Cómo citar este artículo:
Dhiman V. Genética molecular de la epilepsia: perspectiva de un médico. Ann Indian Acad Neurol 201720: 96-102

Cómo citar esta URL:
Dhiman V. Genética molecular de la epilepsia: perspectiva de un médico. Ann Indian Acad Neurol [serie en línea] 2017 [consultado el 23 de junio de 2021] 20: 96-102. Disponible en: https://www.annalsofian.org/text.asp?2017/20/2/96/205772

La epilepsia es el trastorno neurológico grave más común y afecta a unos 65 millones de personas en el mundo. [1] En más de 50 y 37 de las personas con epilepsia (PWE), se desconoce la causa de las convulsiones. [2] Estos tipos de epilepsias se designaron como & # 8220idiopathic & # 8221 en la clasificación de convulsiones de 1989. [3] Con los rápidos avances en las técnicas de genética molecular, nuestro conocimiento sobre las epilepsias idiopáticas ha mejorado exponencialmente. Ahora se sabe que más de la mitad de todas las epilepsias tienen una base genética. Esto llevó a la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) a reemplazar el término epilepsias idiopáticas por & # 8220 epilepsias generalizadas genéticas & # 8221 [4] Se pensaba que las epilepsias debidas a lesiones estructurales, como displasia cortical focal, esclerosis hipocampal y encefalopatías. debido únicamente a una patología estructural, pero recientemente, cada vez hay más evidencia disponible en la literatura que respalda la base genética de estas epilepsias. [1], [5] Estos rápidos avances en la genética molecular de la epilepsia han cambiado la forma en que pensamos acerca de las causas de las epilepsias, y seguramente tendrá un impacto en el diagnóstico y manejo de la PWE. La secuenciación del exoma completo (WES) está demostrando ser un método muy eficaz para identificar un gen causante en el entorno clínico. [6] En la actualidad, todos los involucrados en el tratamiento de los pacientes con epilepsia, especialmente el médico, deben tener alguna información básica sobre la genética de la epilepsia.

Los principales objetivos de esta revisión son proporcionar (a) los aspectos clínicamente relevantes de la genética molecular de las epilepsias genéticas que se encuentran comúnmente (b) las implicaciones clínicas de este conocimiento en farmacogenética, pruebas genéticas clínicas y el manejo de la PWE y (c) el futuro perspectivas y desafíos en el campo.

Las epilepsias genéticas que se observan durante el primer año de vida son convulsiones neonatales familiares benignas (BFNS) (KCNQ2 y KCNQ3), convulsiones neonatales-infantiles familiares benignas (SCN2A) y convulsiones infantiles familiares benignas. [10] These are autosomal dominant epilepsy syndromes characterized by onset of seizures before first birthday and have a strong positive family history. [10],[11] Other epilepsies with more complex pattern of inheritance in this age group include Ohtahara syndrome (STXBPI y ARX), West syndrome, and Dravet syndrome (SCN1A). [6],[12] Febrile seizures affect 3% of children between age group of 6 months and 6 years. [13] Genetic epilepsy with febrile seizure plus (SCN1A, SCN1B, y GABRG2) and Dravet syndrome (SCN1A) form an important differential diagnosis, especially in a child with febrile seizures and developmental delay. [6],[12]

In childhood, classic generalized epilepsies, for example, childhood absence epilepsy (CAE), juvenile absence epilepsy (JAE), juvenile myoclonic epilepsy (JME), and epilepsy with generalized tonic–clonic seizures, which form about 20% of all epilepsies, are more common. [14] Although the genetic basis of most of these epilepsies remains elusive, early onset absence epilepsy (SLC2A1) and JME (GABRA1 y EFHC1) have a stronger genetic basis. [14] Partial epilepsies have long been associated with focal structural lesions. The genetic linkage analysis in multiplex families with partial epilepsies has identified various causative genes, for example, autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy (ADNFLE) (CHRNA4, CHRNB2, y CHRNA2), [15] autosomal dominant epilepsy with auditory features (LGI1), [16] familial temporal lobe epilepsies (FTLE), and familial focal epilepsy with variable foci (FFEVF) (DEPDC5). [17] Progressive epileptic syndromes such as progressive myoclonus epilepsies (Unverricht–Lundborg disease, CSTB and Lafora body disease, EPM1 y EPM2) are also now known to have a strong genetic basis. [18] In the past few decades, genetics have also been implicated in various nonsyndromic epilepsies like those caused by structural and/or metabolic reasons, for example, malformations of cortical development (lissencephaly, PAFAH1B1, y DCX), neurocutaneous syndromes (tuberous sclerosis, TSC1 y TSC2), tumors, infections, brain trauma, and perinatal insults. [19],[20]

Clinically speaking, there are multiple indicators of genetic epilepsies. [21] On the one hand, genetic epilepsy should be suspected in a patient with early awakening seizures, normal neurological and imaging findings, 3 Hz spike and wave discharges on electroencephalogram, and a positive family history of seizures and when no underlying cause of seizures is demonstrable. [22] Various previously designated “idiopathic” generalized epilepsies such as JME, JAE, CAE, and epilepsy with generalized tonic–clonic seizures only, fall in this category. On the other hand, a genetic cause is strongly suspected in a patient with seizures with early age of onset (infantile or childhood), seizures associated with congenital anomaly, developmental delay, or autism spectrum disorder with or without positive family history of seizures. [21] Examples in this category included various epileptic encephalopathies (e.g., Ohtahara syndrome, West syndrome, and Dravet syndrome), cortical dysplasias, and neurocutaneous syndromes (e.g., tuberous sclerosis). There are separate sets of genetic tests available for these two groups (see genetic testing and implications).

The purpose of this section is to give a clinically relevant conceptual understanding of the underlying molecular basis of seizure occurrence rather enlisting every gene that has so far been linked to epilepsy. Every protein in our body is synthesized from their genes through the process of transcription (formation of messenger RNA, mRNA) and translation (synthesis of protein from mRNA). Factors which do not necessarily change the structure of the gene but do affect the process of transcription and translation are known as epigenetic factors. [23] Any perturbation in the transcription, translation, or epigenetic mechanisms can produce defective proteins leading to diseases. Seizures occur as a result of a complex interplay of altered gene expressions, increased neuronal excitability and disturbed intrinsic neuronal properties. [5],[24] Defects in epilepsy genes give a critical insight into the pathomechanisms of seizure generation and propagation, which has an impact on the management of the patients [25] as illustrated below.

Voltage-gated sodium channels are an important group of ions channels, which play an important role in generating action potential and depolarization of the neurons. Dravet syndrome, previously known as severe myoclonic epilepsy of infancy, is caused by mutations in the alpha 1 subunit of the voltage-gated sodium channel gene, SCN1A. [6] It is characterized by the onset of febrile seizures before 7 months of age, prolonged seizure episodes (ᡂ min), and developmental delay during 2 nd year of life. [6] About 70%󈞼% of patients with Dravet syndrome have mutations in SCN1A gene. This mutation in SCN1A gene causes defective gating in the sodium channel and thus causes hyperexcitability and seizures. [13] Different mutations (genotypes) produce different phenotypes (see below). SCN1A-positive Dravet syndrome patients have an important implication in the pharmacological management – all antiepileptic drugs (AEDs) with a dominant action on sodium channels (phenytoin, carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine, and vigabatrin) can interfere with gating mechanism of the mutated channels and increase the frequency of seizures, especially myoclonic seizures in patients with Dravet syndrome, thus these AEDs can exacerbate seizures and thus should be avoided. [12]

Patients with early onset absence epilepsy, paroxysmal exertional dyskinesia, and encephalopathies are found to have mutations in SLC2A1 gene, which leads to GLUT1 deficiency. [26] GLUT1 protein transports glucose in the neurons from blood and surrounding cells. Mutaciones en SLC2A1 gene reduce or eliminate the function of the GLUT1 protein. It has been observed that patients with GLUT1 deficiency (SLC2A1 mutations) show a remarkable reduction in seizure frequency following ketogenic diet therapy. [27] Although the underlying mechanisms of how ketogenic diet ameliorates seizures are not known, knowing that less functional GLUT1 protein reduces the amount of glucose available to brain cells, ketogenic diet has a role to play in seizure termination in these patients. These findings have relegitimized ketogenic diet therapy in epilepsy patients. Hence, all patients with GLUT1 deficiency should be considered for early trials of ketogenic therapy. [27],[28]

Genotype–phenotype correlations always pose a problem for complex disorders such as epilepsy, diabetes, hypercholesterolemia, and hypertension. [2],[7] Due to complex genotype–phenotype correlations, classification and categorization of diseases become difficult. Epilepsy genes have been shown to carry all types of mutations, from missense to frameshift mutations to chromosomal aberrations and copy number variations, which account for phenotypic heterogeneity seen in epilepsy. [29] There are multiple tests available in the market, which can identify each of these mutations (see genetic testing and implication). It is general dictum is that the larger the mutation, the more severe is the phenotype, [12] but this does not hold true always. One of the important reasons for poor genotype–phenotype correlation in epilepsies is that most of the epilepsies have a complex pattern of inheritance with involvement of two or more genes and variable environmental effects even same type of mutation in two individuals can express disease with variable severity. [30] For example, the mutation of KCNQ2 can cause a benign BFNS in some neonates and severe epileptic encephalopathies in others. [31]

However, the entire scenario is not that gloomy too. It has been observed that many well-defined mutations cause a specific phenotype, for example, patients with truncating mutations in SCN1A gene lead to earlier onset of seizures in patients with Dravet syndrome than those with missense mutations. [30],[32] Furthermore, it has been noted that micro-chromosomal rearrangements involving SCN1A gene and contiguous genes are potentially associated with additional dysmorphic features in the affected patients. [32] It is interesting to note that in a patient in whom all sodium channels genes along with 49 contiguous genes were deleted, did not show any phenotype distinct from typical Dravet syndrome. [30] There are few important points, which a clinician should know when attempting a genotype–phenotype correlation in a case of epilepsy:

  1. The clinical profile (demography, clinical signs and symptoms, and investigation's results) should be clearly understood
  2. The genetic diagnosis, genetic technique employed, and its limitations should be understandable to the clinician
  3. A detailed family (at least three generation) should be drawn in case of positive family history
  4. The clinician should try to rule out any possible environmental effect, variable penetrance, and mosaicism
  5. Be open-minded and discuss with clinical geneticist, if required.

Pharmacogenetics deals with studying genetic variations among individuals, which affect the response to medications. With rapid advancements in the genomics and pharmacology, it is now possible to predict the differences in treatment outcomes in patients with apparently same disease and treatment by studying the genetic sequence variations between patients. These genetic sequence variations or polymorphisms have a profound effect on drug absorption, transport, metabolism, clearance, and site of action. [33] Furthermore, individuals with specific polymorphism are susceptible to adverse drug reactions. Pharmacogenetics has the potential to identify these susceptible individuals before treatment and selectively allow patients with low risk of adverse drug reactions for pharmacological management. [33]

In epilepsy, pharmacogenetics plays a very important role, especially in pharmacoresistance to seizures, unpredictability of AEDs response, and idiosyncratic drug reactions. [34],[35] Numerous genetic association studies have identified various genes, which are implicated in AED transport (Multidrug-resistant protein/adenosine triphosphate-binding cassette protein, MDR1/ABCB1, MDR2/ABCB2), metabolizing enzymes (cytochrome P450, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, y CYP2E1 glucuronosyltransferase, UGT1A6 and UGT1A9), ion channels (SCN1A), and immune system (HLA-DR, HLA-DQ, y HLA-B). [36],[37] P-glycoprotein is a drug efflux transporter, which is associated with MDR1/ABCB1 gene. Commonly used AEDs phenytoin and valproic acid are known to inhibit P-glycoprotein expression, making it a potential target for pharmacoresistance. [36] Cytochrome P450 liver enzymes metabolize most AEDs. Genetic variations in these enzymes can alter the metabolism and clearance of the AEDs from the body. For example, individuals with poor metabolizer allele of CYP2C9 o CYP2C19 genes need lower doses of phenytoin to achieve optimum serum level as compared to an individual with normal allele. The identification of such genotype can prevent unnecessary phenytoin toxicity in the patients. [38]

Many AEDs such as phenytoin, carbamazepine, and lamotrigine act through voltage-gated sodium channels (SCN1). Mutations in the alpha subunit of sodium channels (SCN1A) have been known to cause febrile seizures and Dravet syndrome in children. [30] It has been shown that patients with AA genotype in SCN1A gene required higher doses of phenytoin and carbamazepine for seizure control than those patients who had GG genotype. [32] Adverse drug reactions such as cutaneous hypersensitivity reactions are common with AEDs. Pharmacogenetics has the potential to reduce up to 50% of adverse drug reaction in PWE treated with AEDs. [34] This is best exemplified by HLA-B񦹾 allele on the major histocompatibility complex strong association with AED-induced Steven–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) in Asian patients. [39] Similar association has also been seen with HLA-A񧒽 with carbamazepine-induced cutaneous reactions but the follow-up studies failed to show the results consistently. [40] As of now, testing HLA-B񦹾 allele before starting AED treatment in Asian patients is the only clinically relevant testing available.

It is important to take the advancements in epilepsy genetics from bench to bedside. As stated previously, the basis of most of the common genetic epilepsies is multifactorial with both genetic and environmental factors playing major roles, but nevertheless, there are multiple genetic tests available in the market to make diagnosis of specific type of epilepsy syndromes. Genetic testing in PWE is done mainly in two scenarios, first, where the patient is already known or suspected to have epilepsy and second, to predict the occurrence of epilepsy in a person with a family history of epilepsy. [22] The latter situation is commonly encountered, and the knowledge of percentage risk of manifesting a diseases in different modes of genetic inheritance would be useful for clinicians in day-to-day practice. In autosomal dominant epilepsies, for example, BFNS, BFIS, ADNFLE, FTLE, and FFEVF, there is a 50% chance of passing the mutated gene in each child. In autosomal recessive epilepsy syndromes such as Unverricht-Lundborg disease, Lafora disease, and dentatorubral-pallidoluysian atrophy, both parents with carrier mutation can pose a 25% risk of exhibiting the disease in every pregnancy. The chance of having an unaffected child but carrier of the disorder is 50%, and the chance that a child is both unaffected and not a carrier is 25%. The mode of inheritance of febrile seizures in children is more complex. Various family and twin studies have reported that the risk of siblings of the affected child is between 10% and 20%. [32],[41] Many epileptic encephalopathies have been recently found to have de novo mutations, wherein a new genetic mutation occurs in the individual with no history of disorder in either of parents. [42]

Genetic testing has important psychological, social, and financial implications. [22],[43] Knowing the genetic basis of their disease makes the patient relieved about the diagnosis and prevents them from undergoing unnecessary, laborious, invasive, and often expensive investigations. It is important to note that a positive genetic test can also cause psychological stress and fear among patients and family members, which sometimes lead to discrimination in employment and society. [2] Thus, it is important to have a pre- and post-genetic test counseling by a trained genetic counselor. [2] Another important clinical implication is in marriage and reproductive decisions. Genetic testing is usually advised in people where there is strong family history of genetic epilepsies, or parents share a common genetic pool (consanguineous marriage). [22] The chances of developing a recessive disorder are higher if both parents share a common ancestry. Therefore, it is important to get genetic counseling and testing done in such couples before marriage and conception. [22] Another aspect of genetic testing is the cost-effectiveness. [44] The high cost of genetic testing has some limitations in less developed countries like India, but with rapid progress in gene sequencing technologies and wider availability, the cost of genetic testing is going to reduce in the coming years. [45]

There have been multiple epilepsy genetics studies in India, focusing from pharmacogenomics to familial studies in JME and CAE. Contrary to multiple studies [46],[47],[48] showing association of ABCB1/MDR1 gene polymorphism in drug-resistant epilepsy, no such association is observed in the Indian population, [49] although significant involvement of CYP2C9, SCN2A, y GABRA genetic variants in modulation of epilepsy pharmacotherapy has been observed in the North Indian population. [50],[51] Association between polymorphism of a neuronal signaling molecule, namely, reelin (RELN) has also been seen with childhood epilepsy in Eastern Indian population from West Bengal. [52] Numerous family-based genetic association studies have been done in India, especially in JME. A locus for JME has been mapped to 2q33-q36 and 5q12-q14 in South Indian population. [53] Similarly, the absence of GABRA1 Ala 322Asp mutation has been noted in JME families from South India. [54] In addition, IGE syndrome is found to be linked to 3q13.3-q21 and missense mutation in the extracellular calcium-sensing receptor gene in the Indian population. [55] Another large family study showed a linkage of familial childhood absence seizures to chromosome 8q24. [56]

The advancements in molecular genetics of epilepsy have propelled the epilepsy research to an all-time high. Recent discoveries of epilepsy genes have definitely increased our understanding of epilepsies and their clinical management, but one important development that will guide future research is the role of molecular pathways that cause seizure disorders. This is best exemplified by recent advancement in the understanding of mammalian target of rapamycin pathway in the pathophysiology of epileptic encephalopathies and development of rapamycin as its therapeutic target. [24],[25] WES/whole genome sequencing has made genetic tests accessible at the bedside. Newer methods and techniques such as cerebral organoids, induced pluripotent stem cells, and gene editing (e.g., clustered regularly interspaced short palindromic repeats) will generate new data that will challenge our long-held concepts about pathomechanisms of epilepsies. [57],[58],[59] These newer approaches have the potential to unravel the most complex genetic mechanisms underlying epileptic seizures.

With a lot good holding in the future in epilepsy genetics, there are few challenges, which the epilepsy community has to work together and find solutions. Complex genotype–phenotype correlations will continue to haunt the epilepsy scientists. Large multinational consortium studies following uniform diagnostic guidelines will generate huge data, which will be more valid and acceptable and help in making more accurate genotype–phenotype predictions. In a less developed country like India, the genetic testing may not be easily available for every strata of society. It is expected that with further improvements in sequencing technologies, the cost of NGS for single gene/panel testing will reduce drastically, helping NGS to become a routinely employed diagnostic tool. The clinicians and resident doctors should be encouraged to take a detailed family history during patient evaluation, a lack of adequate family history leads to wrong diagnosis and management. Inadequate family history underestimates the utility of genetic testing in clinical practice. A professional, accurate, and effective counseling by a trained genetic counselor is an important cornerstone in the management of patients with genetic epilepsies unfortunately, there is an acute shortage of genetic counselors in the country. With genetic tests going to become a routine laboratory investigation in coming times, this shortage of genetic counselors should be promptly dealt with.


Common epilepsies share genetic overlap with rare types

An international study led by Columbia University Medical Center (CUMC) and NewYork-Presbyterian researchers has found that several genes previously implicated only in rare, severe forms of pediatric epilepsy also contribute to common forms of the disorder.

"Our findings raise hopes that the emerging paradigm for the treatment of rare epilepsies, where therapies are targeted to the precise genetic cause of disease, may also extend to a proportion of common epilepsy syndromes," said study leader David B. Goldstein, PhD, director of the Institute for Genomic Medicine and professor in the Departments of Genetics and Development and Neurology at CUMC.

The findings were published online in The Lancet Neurology.

In recent years, researchers have uncovered dozens of genes that, alone or in combination with other factors, cause rare pediatric epilepsies. These discoveries have led to the use of targeted therapies for some seizure disorders, such as the ketogenic (high-fat, low-carbohydrate) diet in patients with Dravet syndrome or a GLUT-1 deficiency. Other therapies such as quinidine, a medication to treat heart arrhythmias, and memantine, an Alzheimer's disease treatment, have been tried in children with certain gene mutations. These attempts have not proved universally effective for all patients with these mutations, but suggest the potential to repurpose existing medicines to treat rare genetic forms of epilepsy.

"Unlike very rare types epilepsies, previous studies had shed little light on the genetic underpinnings of common epilepsies, which suggested that this precision medicine paradigm may have a very narrow application," said Dr. Goldstein.

To learn more about the genetics of epilepsy, Dr. Goldstein and his colleagues conducted a study to identify the genetic contributions to more common forms of epilepsy. In the study, the first of its kind, researchers compared the exomes (protein-coding genes) of 1,140 individuals with two of the most common types of epilepsy with the exomes of 3,877 unrelated epilepsy-free controls. The analyses were conducted at CUMC's Institute for Genomic Medicine, in collaboration with NewYork-Presbyterian, as part of Epi4K, an international consortium of epilepsy clinicians and researchers. Most of the patients were recruited through the Epilepsy Phenome/Genome Project.

The researchers found a significant excess of mutations in five genes, previously implicated only in rare forms of epilepsy, in some of the individuals with familial non-acquired focal epilepsy, one of the more common types. "We estimate that these five genes contribute to epilepsy risk in approximately 8 percent of people with this common form of the disorder," said Erin Heinzen Cox, PhD, assistant professor in the Department of Pathology and Cell Biology and Deputy Director of the Institute for Genomic Medicine at CUMC. A similar pattern was also observed for another common type of epilepsy, genetic generalized epilepsy.

The findings have important implications for clinical practice and for research. "At present, all common epilepsies are treated the same way, with the same group of medications," said Dr. Goldstein. "But as we identify more of these epilepsy genes that span a much wider range of types of epilepsy than previously thought, we can begin to try targeted therapies across these patient populations. As this genetically driven treatment paradigm becomes more established, our field, which is accustomed to undertaking large clinical trials in broad patient populations, will need to take a new approach to clinical research, focusing on patients based on their genetic subtype."

"This is a very exciting breakthrough in the treatment of epilepsy, in which current treatment is based on whether a child has focal seizures, which begin in one area of the brain, or generalized seizures," said James J. Riviello, MD, the Sergievsky Family Professor of Neurology and Pediatrics and Chief of Child Neurology at NewYork-Presbyterian Morgan Stanley Children's Hospital. "Genetic testing for epilepsy may allow us to identify the specific anticonvulsant medication that potentially works best for an individual patient. We have already identified children in whom knowing the underlying genetic basis of the epilepsy has guided our treatment choices."Additional studies, analyzing 10,000 to 12,000 samples, are planned for the coming year.

"With a larger analysis, we expect to find additional genetic variations that contribute to common epilepsies," said Dr. Goldstein.


Expresiones de gratitud

This work was funded by the National Natural Science Foundation of China (81271921 and 81101339), Sheng Hua Scholars Program of Central South University, China (H.D.), Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education of China(20110162110026), Natural Science Foundation of Hunan Province, China (10JJ5029), Construction Fund for Key Subjects of the Third Xiangya Hospital, Central South University, and Students Innovative Pilot Scheme of Central South University (CL11280, DL11446, and DL11447), China.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Acceso abierto

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