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Mapa de genotipo a fenotipo y la matriz G

Mapa de genotipo a fenotipo y la matriz G


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Supongamos que tengo un mapa genotipo-fenotipo definido por la matriz $ mathbf {Z} $:

Los escalares $ G, P $ representan el número de genotipos y rasgos, respectivamente. El mapa asigna un conjunto de rasgos fenotípicos (las columnas) a un conjunto de genotipos (las filas), donde $ z_ {ij} $ es la medida cuantitativa de un individuo de genotipo $ i $ con respecto a un rasgo $ j $. Quiero saber cómo cambia el valor promedio de cada uno de los rasgos fenotípicos con el tiempo, sugiriendo que debería usar la teoría de la genética cuantitativa y formular la ecuación.

$ Delta bar { boldsymbol {z}} = mathbf {G} mathbf {P} ^ {- 1} mathbf {s} $,

donde $ mathbf {G} $ es la matriz de covarianza de varianza genética aditiva, $ mathbf {P} $ es la matriz de covarianza de varianza fenotípica y $ mathbf {s} $ es un vector de covarianzas de cada rasgo con aptitud. Suponga que conozco las frecuencias de los diferentes genotipos en la población.

Pregunta 1 ¿Puedo formular la matriz de varianza-covarianza genética aditiva a partir del mapa genotipo-fenotipo solo (y frecuencia pop)? Tenga en cuenta que no sé nada sobre el modelo genético subyacente: número de loci que representan cada genotipo, estructura de dominancia, interacciones epistáticas, etc.

Pregunta 2 Si asumo que los genotipos representan individuos haploides, ¿esto cambia las cosas? ¿La varianza genética aditiva es siempre igual a la varianza fenotípica (asumiendo que no hay efectos ambientales) en un modelo haploide? En otras palabras, ¿$ mathbf {G} mathbf {P} ^ {- 1} = mathbf {I} $? Lo que estoy pensando es que la varianza epistática podría afectar las cosas, pero no debería afectar la heredabilidad en un modelo haploide, que es lo que mide $ mathbf {G} mathbf {P} ^ {- 1} $.


A partir del mapa de fenotipos y las frecuencias de los genotipos, tiene la distribución completa de los fenotipos en su población. La media del fenotipo $ n $, $ P_n $ es la

$$ bar P_n = sum f_ {G_i} P_ {G_i} $$

, donde $ f_ {G_i} $ es la proporción de individuos que tienen el genotipo $ G_i $ y $ P_ {G_i} $ es el fenotipo de los individuos con el genotipo $ G_i $. Por lo tanto, la varianza de $ P_n $ es

$$ var (P_n) = sum f_ {G_i} (P_ {G_i} - bar P_n) ^ 2 $$.

La covarianza entre los rasgos fenotípicos $ n $ y $ m $ es

$$ cov (P_n, P_m) = sum f_ {G_i} (P_ {G_i} - bar P_n) (P_ {G_i} - bar P_m) $$

Las únicas suposiciones que necesita es que no hay variación ambiental. No creo que los cálculos anteriores requieran ninguna otra suposición. $ G $ se puede definir en la etapa haploide o diploide, no cambia nada.

Sin embargo, los cálculos anteriores le dan la varianza y la covarianza genéticas, pero no la covarianza de la varianza genética aditiva. Creo (pero podría estar equivocado) que la varianza genética aditiva sería igual a

$$ sigma_D ^ 2 = sum_i f_i ^ 2 (1-f_i) ^ 2 (2 cdot P_ {n, i, 12} - P_ {n, i, 11} - P_ {n, i, 22}) ^ 2 $$

$$ sigma_A ^ 2 = sum_i 2f_i (1-f_i) (f_iP_ {n, i, 11} + (1-2f_i) P_ {n, i, 12} - (1-f_i) P_ {n, i, 22}) ^ 2 $$

, donde $ f_i $ es la frecuencia del alelo $ A $ en el locus $ i $ (debe obtener esos datos reformateando su matriz de mapa de genofeno) y $ P_ {n, i, 11} $, $ P_ { n, i, 12} $ y

$$ P_ {n, i, 22} = frac {1} {l-1} sum_j P_ {n, i, j, 22} $$

es el rasgo fenotípico $ n ^ {th} $ para el genotipo $ 22 $ y el locus $ i $ promediado sobre todos los demás genotipos. Hay $ l $ genotipos en total. Por supuesto, esto solo funciona para loci bialélicos. No sé cómo se vería con más alelos.


Propiedades estructurales de los mapas de genotipo-fenotipo

El mapa entre genotipo y fenotipo es fundamental para la biología. La información biológica se almacena y transmite en forma de genotipos y se expresa en forma de fenotipos. Un creciente cuerpo de literatura ha examinado una amplia gama de mapas de genotipo-fenotipo (GP) y ha establecido una serie de propiedades que parecen ser compartidas por muchos mapas de GP. Estas propiedades son "estructurales" en el sentido de que son propiedades de la distribución de fenotipos a través de la red de mutación puntual de genotipos. Incluyen: una redundancia de genotipos, lo que significa que muchos genotipos se asignan a los mismos fenotipos, una distribución altamente no uniforme del número de genotipos por fenotipo, una alta robustez de fenotipos y la capacidad de alcanzar un gran número de nuevos fenotipos dentro de un mismo período. pequeño número de pasos mutacionales. Otra propiedad importante es que la robustez y la capacidad de evolución de los fenotipos están correlacionadas positivamente. En esta revisión, ofrezco una descripción general del estudio de los mapas GP con especial énfasis en estas propiedades estructurales, y analizo un modelo que intenta explicar por qué surgen estas propiedades, así como algunas de las formas fundamentales en las que la estructura de los mapas GP puede afectar los resultados evolutivos.

Palabras clave: ARN estructura secundaria evolucionabilidad genotipo evolución neutra fenotipo robustez.

Declaracion de conflicto de interes

Declaro que no tengo intereses en competencia.

Cifras

Una ilustración de tres GP ...

Una ilustración de tres mapas GP. ( a ) Estructura secundaria del ARN [18,19],…

Las tres propiedades estructurales básicas ...

Las tres propiedades estructurales básicas de los mapas GP, ilustradas en una red simple ...

Ilustración esquemática de la relación ...

Ilustración esquemática de la relación entre la robustez fenotípica y la frecuencia fenotípica para ...

Ilustración de la relación entre ...

Ilustración de la relación entre robustez y capacidad de evolución, que se puede definir para ...


Abstracto

Las variaciones genéticas dentro de la superfamilia de enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450 (CYP450) confieren diferencias sustanciales de persona a persona y entre poblaciones en la farmacocinética y, por extensión, efectos clínicos muy variables de los medicamentos. En este contexto, “medicina personalizada”, “medicina de precisión” y “medicina estratificada” son conceptos relacionados atribuidos a lo que son esencialmente terapias dirigidas y diagnósticos complementarios, destinados a mejorar la seguridad y eficacia de las intervenciones de salud. Presentamos aquí, a nuestro leal saber y entender, el primer estudio de farmacogenómica clínica comparativa, en una muestra de población ecuatoriana, de cinco CYP450 clave involucrados en el metabolismo de fármacos: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. En 139 sujetos ecuatorianos no emparentados, sin medicación y sanos, medimos la actividad fenotípica de estas vías de metabolismo de fármacos utilizando el cóctel de fenotipado multiplexado CEIBA. Los sujetos también fueron genotipados para cada gen de la enzima CYP450. En particular, según los fenotipos metabólicos CYP450 estimados por los datos del genotipo, el 0,75% y el 3,10% de los sujetos eran metabolizadores lentos genotípicos (gPM) para CYP2C19 y CYP2D6, respectivamente. Además, en el otro extremo, el fenotipo del metabolizador ultrarrápido (gUM) estimado por genotipo estuvo representado por el 15,79% de CYP2C19 y el 5,43% de CYP2D6. Sin embargo, hubo una discordancia considerable entre los fenotipos medidos directamente (mPM y mUM) y los fenotipos enzimáticos estimados por genotipo anteriores. Por ejemplo, entre los individuos que portan genotípicamente alelos de actividad mejorada (GUM), muchos mostraron una menor real capacidad de metabolismo de fármacos que la esperada por sus genotipos, incluso menor que los individuos con alelos de actividad reducida o nula. En conclusión, para la medicina personalizada en la población ecuatoriana, recomendamos el fenotipado multiplexado CYP450, o el genotipado y el fenotipado en tándem, en lugar de las pruebas genotípicas CYP450 solas. Además, recomendamos, en consideración a la equidad, la representación ética e inclusiva en la ciencia global, una mayor investigación y financiación de la medicina de precisión en apoyo de las poblaciones desatendidas o poco estudiadas en todo el mundo.


Ley de dominancia

Nuestro análisis de organismos homocigotos y heterocigotos nos lleva a por qué la descendencia heterocigótica F1 era idéntica a uno de los padres, en lugar de expresar ambos alelos. En las siete características de la planta de arveja, uno de los dos alelos contrastantes fue dominante y el otro fue recesivo. Mendel llamó al alelo dominante el factor unitario expresado; el alelo recesivo se denominó factor unitario latente. Ahora sabemos que estos denominados factores unitarios son en realidad genes en cromosomas homólogos. Para un gen que se expresa en un patrón dominante y recesivo, los organismos homocigotos dominantes y heterocigotos se verán idénticos (es decir, tendrán diferentes genotipos pero el mismo fenotipo), y el alelo recesivo solo se observará en individuos homocigotos recesivos (Mesa 1).

Tabla 1: Correspondencia entre genotipo y fenotipo para una característica dominante recesiva.

Homocigoto Heterocigoto Homocigoto
Genotipo YY Yy aa
Fenotipo amarillo amarillo verde

De Mendel ley de dominación establece que en un heterocigoto, un rasgo ocultará la presencia de otro rasgo para la misma característica. Por ejemplo, cuando se cruzan plantas de flores violetas de reproducción auténtica con plantas de flores blancas de reproducción auténtica, todos los descendientes tenían flores de violeta, a pesar de que todos tenían un alelo para el violeta y un alelo para el blanco. En lugar de que ambos alelos contribuyan a un fenotipo, el alelo dominante se expresará exclusivamente. El alelo recesivo permanecerá latente, pero se transmitirá a la descendencia de la misma manera que se transmite el alelo dominante. El rasgo recesivo solo lo expresará la descendencia que tenga dos copias de este alelo (Figura 6), y estas crías se reproducirán verdaderas cuando se autocrucen.

Figura 6: El alelo del albinismo, expresado aquí en humanos, es recesivo. Ambos padres de este niño portaban el alelo recesivo.


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Discusión

Los principales resultados de este estudio se pueden resumir de la siguiente manera: (i) La alta VA/VGRAMO proporciones observadas en F2 los cruces no se contabilizan mediante una explicación de frecuencia de alelos (ii) Con un mapa GP aleatorio, la distribución de frecuencia de alelos en forma de U utilizada por Hill et al. (2008) no asegura altos niveles de varianza aditiva (Fig.1) (iii) La introducción de la preservación del orden para solo unos pocos loci en un mapa GP aleatorio multilocus es una restricción suficiente para asegurar un alto VA/VGRAMO proporciones también en poblaciones con frecuencias de alelos intermedios (iv) Las relaciones dosis-respuesta monótonas (es decir, que conservan el orden) presentes de manera ubicua en los sistemas reguladores de genes, así como en los sistemas metabólicos, conducen a mapas GP donde al menos algunos loci muestran preservación del orden. Nuestros resultados sugieren que los fuertes efectos de mejora de la aditividad de las restricciones (como la preservación del orden) en el mapa GP es un complemento importante para la explicación de la frecuencia de alelos de alta VA/VGRAMO ratios.

Aprovechar el escenario empíricamente poco realista de los mapas de GP aleatorios como estrategia para obtener información biológica no es exclusivo de este estudio (Hallgrimsdottir & Yuster, 2008 Livnat et al., 2008). Nuestro uso de tales mapas fue clave para revelar que un principio fundamental que subyace a una relación predecible entre padres e hijos es la monotonicidad en el mapeo de genotipos a fenotipos. Pero cabe destacar que nuestro trabajo también muestra la necesidad de desarrollar nuevos conceptos en torno a las propiedades de los mapas GP multilocus. Para el caso dialélico de un locus, la situación es simple, con aditividad y varios grados de dominancia que describen toda la gama de posibles acciones de los genes. El caso de los dos locus está bien descrito por conceptos clásicos de las escuelas mendeliana (por ejemplo, genes dominantes duplicados) y Fisheriana (por ejemplo, aditivo por aditivo), ver (Phillips, 1998) para una revisión. También hay un intento innovador reciente de unificar estos dos mediante el uso de un enfoque geométrico (Hallgrimsdottir y Yuster, 2008) para identificar 69 clases de simetría de las formas de mapas GP de dos locus. Sin embargo, cuando aumenta el número de loci, aumenta la necesidad de describir los aspectos principales del mapa GP con descriptores de menor dimensión. Aquí, nos hemos centrado en la preservación del orden con respecto a los pedidos de genotipos parciales y hemos demostrado que es una propiedad definitoria de los mapas GP aleatorios, así como un determinante clave de VA/VGRAMO en poblaciones con frecuencias alélicas intermedias. Basándonos en estos conceptos preliminares, creemos que hay mucho que aprender utilizando las herramientas disponibles de la teoría de funciones y el análisis multivariado para encontrar descriptores que separen los mapas de GP biológicamente restringidos de los aleatorios.

Nijhout (2008) afirma que una razón importante de la incapacidad de la genética cuantitativa para predecir la evolución a largo plazo es que la relación entre la variación genética y fenotípica no es lineal. Más específicamente, afirma que una razón general de esta no linealidad es que las relaciones entre causa y efecto, como la concentración del activador transcripcional y la tasa de transcripción, son saturantes y tienen una forma hiperbólica o sigmoidea. Nuestros resultados sugieren que esta concepción puede necesitar ser matizada hasta cierto punto, ya que muestran que las curvas dosis-respuesta monótonas y saturadas conservan de hecho las características de un mapa GP lineal mucho más que, por ejemplo, las curvas dosis-respuesta unimodales. Es decir, el tipo de no linealidad parece esencial.

El fundamento de nuestro enfoque en la forma de la dosis-respuesta transcripcional es que el paso principal para regular la expresión génica es el inicio de la transcripción (Carey y Smale, 2000), y la forma del GRF determina las características clave del comportamiento celular, que incluyen interruptores reguladores como el interruptor de lisogenia-lisis en el fago lambda o redes de genes que exhiben oscilaciones sostenidas de ARNm o niveles de proteína (Rosenfeld et al., 2005). La clasificación comúnmente utilizada de cis-Los elementos reguladores en potenciadores y silenciadores (Davidson, 2006) muestra que la biología molecular actual se suscribe a un modelo conceptual donde las funciones básicas de regulación de genes son monótonas. Más formalmente, las propiedades de la maquinaria transcripcional como la sinergia y la cooperatividad (Veitia, 2003) se han utilizado como argumentos para las relaciones sigmoideas dosis-respuesta. Además, el modelado detallado de una serie de regiones promotoras utilizando mecánica estadística (Buchler et al., 2003 Bintu et al., 2005a, b) y cinética de reacción (Verma et al., 2006) junto con datos experimentales (Kringstein et al., 1998 Hooshangi et al., 2005 Rosenfeld et al., 2005) también indica respuestas de transcripción sigmoidea para muchos complejos cis-configuraciones reglamentarias. Cuando dos factores de transcripción regulan el mismo gen, el cis-La función de entrada reguladora debe integrar ambas entradas en una salida, y se ha demostrado que ambas teóricamente (Buchler et al., 2003) y experimentalmente (Yuh et al., 2001 Setty et al., 2003 Istrail y Davidson, 2005 Mayo et al., 2006) que se pueden obtener diferentes funciones booleanas mediante pequeñas variaciones en la secuencia reguladora. La literatura también contiene algunos ejemplos de funciones de regulación de genes no monótonos que se pueden lograr, por ejemplo, mediante múltiples secuencias potenciadoras donde una se superpone al promotor central (Ptashne et al., 1976 Wang & Warner, 1998) o como resultado de motivos incoherentes feedforward, que son bastante comunes en eucariotas (Kaplan et al., 2008 ).

Nuestras simulaciones de Monte Carlo sugieren que tanto la ruptura del orden con respecto a todos los loci (como encontramos en los mapas GP aleatorios) como la preservación del orden con respecto a todos los loci (lo que está implícito en los modelos genéticos cuantitativos tradicionales con aditividad entre locus y sin sobredominio) ) son difíciles de realizar incluso en modelos reguladores de genes dinámicos muy simples que generan mapas GP. El modelo regulador de genes con GRF monótono (ecuación 15) ilustra este punto. A partir de las dos primeras filas de la Tabla 1, vemos que si restringimos los polimorfismos a las tasas máximas de producción (o umbrales), mientras permitimos solo un parámetro polimórfico por gen, esto crea mapas GP que preservan completamente el orden en todo el espacio de parámetros. Sin embargo, cuando introducimos variación genética en más de un parámetro por gen, vemos que esto permite un comportamiento de ruptura de orden en el locus 1. Caracterizar el mapa de genotipo a parámetro de modelos en diferentes niveles de abstracción es un programa de investigación grande e importante en en sí mismo, pero la teoría disponible (Bintu et al., 2005a) y datos empíricos (Rosenfeld et al.Mayo 2005 et al., 2006) en este mapa para las funciones de regulación de genes indican que las mutaciones puntuales pueden afectar fácilmente a más de un parámetro. Esto lleva a la predicción empíricamente comprobable de que los mapas de GP que surgen de la variación genética en las redes reguladoras de genes típicas mostrarán un alto grado de preservación del orden como resultado de las funciones de regulación de genes monótonas, pero que la ruptura del orden para algunos loci sigue siendo un problema. fenómeno ubicuo. Esta última propiedad contrasta con la serie de mapas GP que surgen de las vías metabólicas lineales estudiadas por Hill. et al. (2008, cf. tabla 3). Estos modelos se derivan del trabajo de Kacser y Burns (1981) y Keightley (1989). En este marco, el genotipo en el locus I se le asigna una actividad enzimática miI y se asume la aditividad intralocus para esta actividad. Flujo de estado estacionario J se utiliza como fenotipo y bajo supuestos simplificadores (ver Bagheri y Wagner, 2004) sobre la cinética enzimática. Como J aumenta en función de miI independientemente de todas las demás actividades enzimáticas, está claro que esta clase de mapas GP conserva el orden con respecto a todos los loci. Esto sugiere que los sistemas metabólicos simples conducen a mapas de GP que conservan el orden aún más que los que surgen de redes simples de expresión génica, y también ayuda a explicar la alta VA/VGRAMO proporciones informadas (Keightley, 1989 Hill et al., 2008) para modelos metabólicos en F2 poblaciones.

Nuestros resultados sugieren que los mapas de GP se mantienen en orden mediante la acción de los principios o mecanismos reguladores en los organismos que se reproducen sexualmente. Esto hace que la relación entre padres e hijos sea más predecible en una amplia gama de entornos evolutivos. Bas Kooijman aludió elegantemente a este fenómeno hace una década: 'Ni la célula ni el modelador necesitan saber el número exacto de pasos intermedios para relacionar la tasa de producción con la densidad del sustrato original, si y solo si las respuestas funcionales de los pasos intermedios posteriores son del tipo hiperbólico. Si, durante la evolución, se inserta un paso adicional en una ruta metabólica, el rendimiento de toda la cadena no cambia su forma funcional ”(Kooijman, 2000, pág. 75). Las características básicas de estos principios potenciadores de la aditividad deben haber aparecido muy temprano en la historia de la vida, y una pregunta crucial es, por supuesto, si su aparición es causada por algún tipo de necesidad sistémica relacionada con cómo se pueden construir estructuras biológicas complejas o si la selección natural ha sido responsable de ello. Comenzando con mapas GP aleatorios, Livnat et al. (2008, 2010) mostraron que la reproducción sexual favorece los alelos con alta mezclabilidad, lo que significa que se desempeñan bien en todos los antecedentes genéticos y sugieren que el sexo selecciona alelos con un efecto aditivo que se eleva por encima del bosque de efectos de epistasis. Si un mapa GP conserva el orden con respecto a un locus dado, el alelo de alto rendimiento por definición funciona bien en todos los antecedentes genéticos. Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que si los sistemas biológicos tienen un comportamiento regulador mucho monótono por necesidad sistémica, se podría garantizar una alta mezclabilidad mucho antes de la aparición de la reproducción sexual y, por lo tanto, incluso facilitar su aparición.

Una extensión natural de nuestro trabajo sobre motivos reguladores de genes simples es buscar principios de diseño que promuevan una relación predecible entre padres e hijos en redes biológicas a gran escala involucradas en la regulación, señalización y metabolismo de genes. Aunque este será un ejercicio mucho más exigente tanto analítica como numéricamente que el estudio actual, se ve alentado por hallazgos recientes que apuntan a un alto grado de monotonicidad en las redes celulares (Baldazzi et al., 2010 Iacono y Altafini, 2010).


Mapa de genotipo a fenotipo y la matriz G - Biología

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BIO101 - De los genes a los rasgos: cómo afecta el genotipo al fenotipo

Esta publicación se escribió originalmente en 2006 y se volvió a publicar varias veces, incluso en 2010. Por favor, ayúdenme a localizar las fuentes de las imágenes. Supongo que son del libro de texto que usé en ese momento, pero no estoy completamente seguro.

Como sabrá, he estado enseñando BIO101 (y también el laboratorio BIO102) a estudiantes no tradicionales en un programa de educación para adultos durante aproximadamente doce años. De vez en cuando lo reflexiono públicamente en el blog (vea esto, esto, esto, esto, esto, esto y esto para ver algunas publicaciones breves sobre varios aspectos, desde el uso de videos hasta el uso de un salón de clases). blog, a la importancia del acceso abierto para que los estudiantes puedan leer literatura primaria). La calidad de los estudiantes en este programa ha aumentado constantemente a lo largo de los años, pero todavía estoy muy limitado por el tiempo: tengo ocho reuniones de 4 horas con los estudiantes durante ocho semanas. En este período, tengo que enseñarles toda la biología que necesitan para sus especialidades no científicas, además de dejar suficiente tiempo para que cada estudiante haga una presentación (sobre la ciencia de su planta y animal favorito) y para dos exámenes. Por lo tanto, tengo que despojarme de las conferencias y esperar que esos esquemas sean lo que los estudiantes no científicos realmente necesitan saber: conceptos en lugar de hechos, relación con el resto de sus vidas en lugar de relación con las otras ciencias. Por lo tanto, sigo mis conferencias con videos y discusiones en el aula, y su tarea consiste en encontrar videos o artículos geniales sobre biología y publicar los enlaces en el blog del aula para que todos los vean. Un par de veces utilicé la malaria como hilo conductor que conectaba todos los temas, desde la biología celular hasta la ecología, la fisiología y la evolución. Creo que funcionó bien, pero es difícil de hacer. También escriben un artículo final sobre algún aspecto de la fisiología.

Otro acontecimiento nuevo es que la administración se ha dado cuenta de que la mayoría de los profesores han estado en la escuela durante muchos años. Tenemos experiencia y aparentemente sabemos lo que estamos haciendo. Por lo tanto, recientemente nos dieron mucha más libertad para diseñar nuestro propio programa de estudios en lugar de seguir uno predefinido, siempre que los objetivos finales de la clase sigan siendo los mismos. No estoy exactamente seguro de cuándo voy a volver a impartir las clases de BIO101 (¿finales de otoño, primavera?), Pero quiero empezar a repensar mi clase temprano. También me preocupa que, dado que no estoy investigando activamente en el laboratorio y, por lo tanto, no sigo la literatura tan de cerca, algunas de las cosas que enseño ahora están desactualizadas. No es que nadie pueda mantenerse al día con todos los avances en todas las áreas de la biología, que es tan grande, pero al menos las grandes actualizaciones que afectan la enseñanza de los cursos introductorios son cosas que necesito saber.

Necesito ponerme al día y actualizar mis notas de clase. ¡Y qué mejor manera que el crowdsourcing! Por lo tanto, durante las nuevas semanas, volveré a publicar mis antiguas notas de la conferencia (tenga en cuenta que son solo introducciones, discusiones y videos, etc., sígalas en el aula) y le pediré que me verifique los hechos. Si me equivoqué en algo o si algo está desactualizado, avíseme (pero no presione solo su propia hipótesis preferida si una pregunta aún no está resuelta; en su lugar, déme la explicación completa de la controversia). Si falta algo notoriamente, avíseme. Si se puede decir algo en un idioma más agradable, edite mis oraciones. Si conoce imágenes interesantes, artículos, publicaciones de blogs, videos, podcasts, visualizaciones, animaciones, juegos, etc., que puedan usarse para explicar estos conceptos básicos, hágamelo saber. Y al final, una vez que hagamos esto con todas las conferencias, analicemos el programa general: ¿hay una mejor manera de organizar todo este material para una clase tan acelerada?

Hoy, abordo la importante pero difícil tarea de explicar por qué la idea de "gen para" es incorrecta y cómo pensar de una manera más sofisticada sobre la forma en que los genes afectan el fenotipo.

Cómo afecta el genotipo al fenotipo

A menudo se escuchan noticias sobre el descubrimiento de un "gen para X", p. Ej., Gen del alcoholismo, gen de la homosexualidad, gen del cáncer de mama, etc. Esta es una forma incorrecta de pensar sobre los genes, ya que implica una relación uno a uno. un mapeo entre genes y rasgos.

Este malentendido proviene de precedentes históricos. Los primeros genes se descubrieron hace décadas con una tecnología bastante primitiva. Por lo tanto, los únicos genes que se pudieron descubrir fueron aquellos con efectos grandes y dramáticos en los rasgos. Por ejemplo, una pequeña mutación (cambio en la secuencia de nucleótidos) en el gen que codifica el ARN que codifica uno de los cuatro elementos de la proteína de la hemoglobina da como resultado la anemia de células falciformes. Como resultado, los glóbulos rojos están deformados y la capacidad de los glóbulos rojos para transportar suficiente oxígeno a las células se ve disminuida.

Debido a los efectos tan dramáticos de las pequeñas mutaciones, se creía en ese momento que cada gen codifica un rasgo particular. Hoy en día, es posible medir efectos minúsculos de múltiples genes y se entiende bien que el paradigma "un gen / un rasgo" es en gran parte incorrecto. La mayoría de los rasgos se ven afectados por muchos genes y la mayoría de los genes están involucrados en el desarrollo de múltiples rasgos.

Un genoma es toda la información genética de un individuo. Cada célula del cuerpo contiene el genoma completo. Los genomas (es decir, las secuencias de ADN) difieren ligeramente entre individuos de la misma especie, y un poco más entre genomas de especies estrechamente relacionadas, y aún más entre especies relacionadas lejanamente.

La secuencia exacta de ADN de un individuo es su genotipo. La colección de todos los rasgos observables y medibles de ese individuo es fenotipo.

Si cada posición y cada función de cada célula de nuestro cuerpo estuviera determinada genéticamente, necesitaríamos billones de genes para especificar toda esa información. Sin embargo, solo tenemos unos 26.000 genes. Todos nuestros genes son muy similares a los genes equivalentes de los chimpancés, pero obviamente somos muy diferentes en anatomía, fisiología y comportamiento de los chimpancés. Además, compartimos muchos de los mismos genes con peces, insectos e incluso plantas, pero las diferencias en los fenotipos son enormes.

Por lo tanto, se sigue lógicamente que la metáfora del genoma como modelo para construir un cuerpo es incorrecta. No es qué genes tienes, sino cómo esos genes interactúan entre sí durante el desarrollo lo que te hace diferente de otro individuo de la misma especie, o de un salmón o un repollo.

Pero, ¿cómo interactúan los genes entre sí? Los genes codifican proteínas. Algunas proteínas interactúan con otras proteínas. Algunas proteínas regulan la transcripción o replicación del ADN. Otras proteínas son enzimas que modifican otras sustancias químicas. Sin embargo, otras proteínas son estructurales, es decir, se convierten en partes de membranas y otras estructuras.

Una ligera diferencia en la secuencia de ADN tendrá un efecto sobre la secuencia de ARN y la secuencia de la proteína resultante, afectando la estructura primaria, secundaria y terciaria de esa proteína. Los cambios en la forma 3D de la proteína afectarán su eficiencia en el desempeño de su función.

Por ejemplo, si dos proteínas interactúan entre sí, y para hacerlo necesitan unirse entre sí, y se unen porque sus formas encajan entre sí como una cerradura y una llave, entonces el cambio de forma de una proteína va a alterar la eficiencia de la unión de los dos. Los cambios en la forma de ambas proteínas pueden ralentizar o acelerar la reacción. El cambio de velocidad de esa reacción en la célula tendrá efectos sobre alguna otra reacción en la célula, incluida la forma en que la célula reacciona a las señales del exterior.

Por lo tanto, los genes, las proteínas, otras sustancias químicas dentro de la célula, las interacciones intercelulares y el entorno externo TODOS afectan el rasgo. Más importante aún, dado que los rasgos se construyen durante el desarrollo, son las interacciones entre todos estos actores en todos los niveles de las organizaciones durante el desarrollo las que determinan el fenotipo final del organismo.

La importancia del medio ambiente se puede ver en el fenómeno de la norma de reacción. El mismo genotipo, cuando se cría en diferentes ambientes, da como resultado diferentes fenotipos. Además, los diferentes genotipos responden a los mismos cambios ambientales de manera diferente entre sí. Un genotipo puede producir una planta más alta a mayor altura, mientras que un genotipo ligeramente diferente puede responder todo lo contrario: producir una planta más baja a mayor altura.

Entonces, si los genes no codifican rasgos y el genoma no es un modelo, ¿cuál es la mejor manera de pensar sobre el genoma y el mapeo del genotipo / fenotipo? Les he dado folletos (ver más abajo) con cuatro metáforas alternativas diferentes, al menos una de las cuales, espero, se sienta clara y memorable para cada estudiante. Ahora les daré una quinta metáfora de este tipo, una de las mías:

Imagina que una celda es una fábrica de aviones. Compra materias primas y vende aviones terminados. ¿Cómo lo hace? Las proteínas son los trabajadores de la fábrica. Algunos importan los materiales, otros se dedican a la venta de aviones. Algunos protegen la fábrica de los ladrones, mientras que otros cocinan y sirven comida en la cafetería de la fábrica.

Pero las proteínas más importantes de esta célula son las que ensamblan las partes de los aviones. Cuando necesitan una pieza, por ejemplo, una hélice, van al almacén (núcleo) y revisan el Catálogo de piezas (el ADN), y presionan el botón para realizar un pedido de una pieza en particular. Otras proteínas (encargados de almacén) entran y encuentran la pieza correcta y la envían al piso de montaje (retículo endoplásmico).

Pero, los trabajadores de las proteínas son ellos mismos robots ensamblados a partir de piezas allí mismo en la misma fábrica, y las instrucciones para su ensamblaje también se encuentran en el Catálogo de Partes (ADN) en el núcleo.


ADAPTACIÓN Y COSTE DE COMPLEJIDAD

Abstracto.- La adaptación se caracteriza por el movimiento de una población hacia un óptimo de muchos caracteres, movimiento que da como resultado un aumento de la aptitud. Aquí calculo la velocidad a la que aumenta la aptitud durante la adaptación y describo la curva que da la aptitud frente al tiempo a medida que una población se acerca a un óptimo en el modelo de adaptación de Fisher. Los resultados identifican varios factores que afectan la velocidad de adaptación. Uno de los más importantes es la complejidad del organismo: los organismos complejos se adaptan más lentamente que los simples cuando utilizan mutaciones del mismo tamaño fenotípico. Por lo tanto, como previó Fisher, los organismos pagan una especie de costo de complejidad. Sin embargo, la magnitud de este costo es considerablemente mayor de lo que sugirió el análisis de Fisher. De hecho, la tasa de adaptación disminuye al menos tan rápido como n -1 , dónde norte es el número de caracteres o dimensiones independientes que componen un organismo. Los presentes resultados también sugieren que se puede definir un número efectivo de dimensiones que caracterizan a una especie en adaptación.


GENE-FORECAST® probará la hipótesis de trabajo de que las diferencias de ascendencia racial en la carga de enfermedad cardiovascular (ECV) reflejan la influencia de una interacción única entre la característica de variación genómica distintiva de los afroamericanos (AA) y el exposoma de los determinantes sociales y factores ambientales que influyen en la patogenia de la ECV en AA.

Los objetivos específicos del estudio son:

  1. Examinar las asociaciones entre variantes de ADN comunes o relacionadas con la ascendencia y factores de riesgo de ECV (por ejemplo, hipertensión) y fenotipos (por ejemplo, calcificación de las arterias coronarias) en afroamericanos (AA).
  2. Examinar las asociaciones entre comportamientos de salud y factores socioambientales o factores de riesgo de ECV en AA.

El estudio está diseñado para crear una cohorte susceptible de análisis de casos y controles anidados basados ​​en un marco de muestreo comunitario con un tamaño objetivo de aproximadamente 1800 hombres y mujeres afroamericanos (AA) autoidentificados nacidos en EE. UU. (21 años de edad). -65) para ser reclutado durante los próximos 5-6 años en el área metropolitana de Washington DC. La estrategia de reclutamiento de participantes involucrará dos enfoques complementarios: 1) contrataremos a un grupo de encuesta bien establecido para realizar una encuesta de selección telefónica de dígitos aleatorios dirigida a AA elegibles para el estudio que será consentida e invitada a una visita de evaluación en el NIH Clinical Center y 2) realizaremos un esfuerzo de alcance comunitario para reclutar participantes en el Centro Clínico aprovechando la participación de líderes comunitarios, organizaciones e instituciones religiosas en el área. Dada la alta carga de ECV entre los AA, este enfoque producirá una muestra con individuos normales, así como una alta proporción de AA con factores de riesgo de ECV como la obesidad y la hipertensión que predisponen a los eventuales signos y síntomas clínicos de ECV (p. Ej., Ataque cardíaco y accidente cerebrovascular).

Con base en estudios epidemiológicos previos, se prevé que la prevalencia de ECV clínicamente manifiesta (antecedentes de angina, ataque cardíaco o accidente cerebrovascular) será inferior al 10-15 por ciento de la muestra. Todos los participantes (ya sea mediante una encuesta telefónica aleatoria o un alcance comunitario) se someterán a una evaluación exhaustiva en el Centro Clínico que incluye: evaluación médica (p. Ej., Antropometría, presión arterial), pruebas de laboratorio (p. Ej., Niveles de lípidos, función renal), perfiles de determinantes sociales (p. Ej. nivel socioeconómico (SES), estrés percibido, discriminación, depresión, características percibidas del vecindario), recolección de sangre / orina para análisis ómicos basados ​​en secuenciación profunda (secuenciación del exoma completo y RNA-Seq), así como pruebas de biomarcadores preclínicos de los procesos patobiológicos de las enfermedades cardiovasculares o de los fenotipos de las enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, calcificación de las arterias coronarias, microalbuminuria, telómeros leucocitarios o disfunción vascular). Se prevé que estos esfuerzos producirán nuevas variantes de ADN relacionadas con la ascendencia asociadas con la ECV.

En consecuencia, nuestro protocolo también incluye un componente de genotipo a fenotipo (G2P) que vuelve a contactarse con subconjuntos de la cohorte en función de su genotipo (p. Ej., Alelos de riesgo de enfermedad renal crónica APOL1) para una visita de devolución de llamada para un fenotipado más profundo y caracterización del efecto potencial de la variante de ADN de interés en la biología de los sistemas humanos. En algunos casos, los miembros de la familia del probando también pueden ser invitados a participar en estos estudios de G2P para caracterizar aún más la importancia biológica de estas variantes de ADN funcionales putativas de interés.

GENE-FORECAST® probará la hipótesis de trabajo de que las diferencias de ascendencia racial en la carga de enfermedad cardiovascular (ECV) reflejan la influencia de una interacción única entre la característica de variación genómica distintiva de los afroamericanos (AA) y el exposoma de los determinantes sociales y factores ambientales que influyen en la patogenia de la ECV en AA.


Ver el vídeo: fenotipo y genotipo lol (Diciembre 2022).