Información

Área bajo la curva en una curva de concentración de fármaco

Área bajo la curva en una curva de concentración de fármaco


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

No tengo experiencia en faramacocinética y estoy tratando de aprender algunos conceptos.

Noté que la definición de AUC involucra las primeras 24 horas. Por ejemplo, aquí AUC se define como "el área bajo la curva de concentración-tiempo durante 24 h dividida por la MIC".

  • ¿Hay alguna razón por la que se seleccione este horario de 24 horas?
  • Digamos que pruebo 2 estrategias de tratamiento. Estrategia 1: tabletas de 500 mg administradas 3 veces al día (500 mg × 3, con 8 horas de diferencia) y Estrategia 2: tabletas de 500 mg administradas 3 veces al día durante 2 días (500 mg × 6, con 8 horas de diferencia). En este caso, si simulo el cambio en la concentración del fármaco a lo largo del tiempo asumiendo una disminución exponencial, las dos curvas de concentración tendrían los mismos valores durante las primeras 24 horas. Por tanto, las AUC obtenidas en las primeras 24 horas para estas dos estrategias son las mismas. Pero la estrategia 2 funciona mejor que la estrategia 1. Entonces, en este caso, no es el total el área bajo la curva por encima de la CMI es un índice mejor que el AUC calculado en las primeras 24 horas?
  • ¿Es incorrecto informar por qué una estrategia de dosificación en particular es efectiva que la otra usando 'Área total bajo la curva (en lugar de las primeras 24 horas)'?

Esta definición de AUC no es estándar.

La definición habitual no incluye la CMI o 24h: es el área (~ integral) de la curva de concentración plasmática en función del tiempo, desde el momento de la primera administración. $ t_0 $ tiempo hasta el infinito. (A veces lo verá con un subíndice como $ mathrm {AUC} _ {0 to infty} $)

En el caso de los denominados antimicrobianos dependientes del tiempo (betalactámicos, macrólidos, vancomicina), se inhibe la replicación de las bacterias siempre que la concentración se mantenga por encima de la CIM (concentración mínima inhibitoria). A menudo, se define un segundo umbral, el MBC (concentración bactericida mínima) correspondiente a la concentración requerida para matar en lugar de simplemente inhibir la replicación.

Como dijiste, la segunda estrategia tiene una duración más larga por encima del MIC. Es más eficaz desde un punto de vista puramente cinético. Que esto se traduzca en efectos clínicamente relevantes depende de los antibióticos, las bacterias y el tejido en cuestión.

Un segundo punto es si un AUC más alto es beneficioso si el tiempo pasado por encima de MIC o MBC es el mismo (nb: no es el caso aquí). Sin embargo, esto también depende de factores más allá de la farmacocinética.

Además, algunos antimicrobianos como los aminoglucósidos muestran un efecto "dependiente de la concentración" en el que la concentración máxima del fármaco determina el efecto, lo que dicta diferentes programas de dosificación.


Corticosteroides: glucocorticoides

Ciclosporina

Los glucocorticoides causan inmunosupresión aditiva cuando se administran con otros inmunosupresores, como ciclosporina [534].

El AUC de la prednisolona plasmática se ha estudiado en pacientes con trasplantes renales estables [535]. El AUC de prednisolona fue significativamente mayor en mujeres y en aquellas que tomaron ciclosporina. El AUC más alto se registró en mujeres que tomaban suplementos de estrógenos y ciclosporina. Una proporción significativamente mayor de pacientes que tomaron ciclosporina + azatioprina + prednisolona tuvieron efectos adversos de glucocorticoides en comparación con los que tomaron azatioprina + prednisolona. Además, más mujeres que hombres tuvieron efectos adversos y el AUC de prednisona fue mayor en aquellos con efectos adversos que sin ellos. Se pensó que la ciclosporina había aumentado la disponibilidad sistémica de prednisolona, ​​muy probablemente al inhibir la glicoproteína P. Debido a que el factor que más contribuye al AUC es la concentración máxima posterior a la dosis, puede ser posible utilizar la monitorización de un solo punto (2 horas después de la dosis) para los estudios clínicos de rutina.


El ABC de la farmacocinética

La farmacocinética (PK) se habla mucho en la comunidad del VIH. PK es el estudio de lo que el cuerpo humano hace con los medicamentos para eliminarlos del cuerpo. Las principales formas en que el cuerpo humano maneja los medicamentos se enumeran a continuación. Todos estos son parte de PK.

Paso 1. Absorción de fármacos: Así es como el medicamento ingresa a la sangre, generalmente a partir de tabletas o cápsulas en el estómago y los intestinos. Para algunos medicamentos, la cantidad de ácido en el estómago o la cantidad de comida en el estómago cambia realmente la cantidad de medicamento que se absorbe. Esta es la razón por la que algunos medicamentos tienen "requisitos alimentarios" o por qué algunos medicamentos tienen advertencias de no tomar antiácidos junto con el medicamento. (ver Figura 1: Vías de metabolismo de fármacos):

Paso 2. Distribución de medicamentos: Así es como el fármaco viaja por el torrente sanguíneo y entra y sale de otras áreas del cuerpo. ¿Sabía que algunas áreas del cuerpo, como el cerebro y los órganos reproductivos, están especialmente protegidas de los productos químicos (incluidas las drogas)? Es difícil medir los niveles de drogas en el cerebro y los órganos reproductivos de las personas.

Una forma en que se estudia la distribución de fármacos en las personas es averiguando qué porcentaje del fármaco en la sangre se adhiere a las proteínas (lo que se denomina unión a proteínas). Esto es importante porque solo el fármaco que no contiene proteínas puede entrar y salir de otras áreas del cuerpo para ser eficaz. La unión a proteínas a menudo se estudia cuando una compañía farmacéutica está desarrollando un medicamento. Sin embargo, la unión a proteínas no se estudia de forma rutinaria después de eso porque conocer la concentración sanguínea total (tanto unida a proteínas más libre de proteínas) es generalmente suficientemente bueno.

Paso 3. Metabolismo de los fármacos: Así es como el cuerpo cambia químicamente un fármaco, generalmente en los intestinos y el hígado. El metabolismo implica la descomposición de un fármaco o la adición de una sustancia química que facilite su eliminación en la orina o las heces. Muchas interacciones medicamentosas ocurren porque un medicamento interfiere con el metabolismo de otro medicamento (lo que se denomina inhibición). La inhibición provoca niveles más altos de fármaco. Por otro lado, un fármaco también puede acelerar el metabolismo de otro fármaco (lo que se denomina inducción). La inducción provoca niveles más bajos de fármaco.

El sistema enzimático CYP-450 (pronunciado & quotsip & quot) es un grupo bien conocido de enzimas humanas que metabolizan fármacos y sustancias químicas en el cuerpo. Las enzimas CYP-450 se encuentran principalmente en los intestinos y el hígado.

Las enzimas CYP-450 se dividen en tres familias (CYP1, CYP2 y CYP3) (consulte la Figura 2: Antirretrovirales e isoenzimas CYP-450). Cuando los médicos y farmacéuticos hablan sobre el sistema CYP-450, a menudo se refieren al sistema como CYP y eliminan la parte 450. Sin embargo, dentro del sistema CYP-450, existen diferentes familias de enzimas. Para distinguir una familia de otra, se agregan una letra y un número a CYP (nuevamente, eliminando la numeración 450). Algunos ejemplos de esto son CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, etc. (Observe cómo se deja caer el 450, pero el CYP permanece).

Pyramid describe las diversas enzimas CYP 450 en el cuerpo y las interacciones de los medicamentos con los antirretrovirales. CYP3A4, que se muestra en la parte superior de la pirámide y en la parte más grande de la pirámide, es muy importante. Las flechas señalan los distintos antirretrovirales y los efectos generales que tiene el medicamento sobre esa enzima. Tenga en cuenta que los medicamentos se pueden enumerar como inductores e inhibidores y con múltiples enzimas.

Cada CYP tiene una capacidad diferente para metabolizar una sustancia química o un fármaco determinado. Por ejemplo, CYP3A4 es probablemente la enzima metabolizadora de fármacos más importante porque metaboliza la mayoría de los fármacos, incluidos los inhibidores de proteasa.

Norvir inhibe fuertemente el CYP3A4 y hace que la mayoría de los otros inhibidores de la proteasa se acumulen en la sangre. Esto se llama refuerzo de Norvir. Para los inhibidores de proteasa que son potenciados por Norvir, los niveles sanguíneos más altos pueden ayudar a que el fármaco "potenciado" funcione mejor. Pero, para otros medicamentos que son metabolizados por CYP3A4, como los medicamentos para el colesterol o los medicamentos para la disfunción eréctil, Norvir y los inhibidores de la proteasa pueden causar aumentos indeseables en las concentraciones sanguíneas (consulte el artículo sobre inhibidores de la proteasa).

Paso 4. Eliminación del fármaco: Así es como el cuerpo extrae el fármaco, generalmente pasando el fármaco a la orina (a través de los riñones) o a las heces (a través del hígado). A veces, las personas padecen alguna enfermedad renal o hepática. En estas personas, el nivel en sangre de algunos medicamentos puede llegar a niveles muy altos si no se reduce la dosis del medicamento (consulte la Figura 1: Vías del metabolismo de los medicamentos).

Definiciones PK

Hay ciertos términos y pruebas que los investigadores o los médicos usan cuando estudian la PK. El siguiente es un resumen de estas mediciones de PK y lo que significan. Consulte las Figuras 3 y 4 para ver una imagen de lo que representan todas estas medidas PK.

Arriba están los niveles en sangre (eje Y) de un medicamento a lo largo del tiempo (eje X) después de que un paciente toma una dosis única. En esta representación, el paciente tomó la dosis en el momento 0 y debería recibir otra dosis en el momento 12 (horas). Dado que el nivel de tiempo 0 es aproximadamente igual al nivel de tiempo 12, el paciente se encuentra en estado estable. Para las mediciones del AUC, los niveles en sangre se suelen recolectar aproximadamente cada hora. La Figura No. 4 a continuación es otra forma de ver estos mismos conceptos.

AUC (área bajo la curva): Ésta es la cantidad total de fármaco en el torrente sanguíneo después de una dosis. Los estudios de AUC se utilizan a menudo cuando los investigadores buscan interacciones fármaco-fármaco o fármaco-alimento. La forma de obtener un AUC implica recolectar muchas muestras de sangre (generalmente cada una o dos horas) justo después de que una persona toma una dosis hasta que se vence la siguiente. En cada muestra de sangre, la concentración del fármaco se mide con una máquina (se analiza más adelante). Luego, todas las concentraciones de fármaco se colocan en un gráfico basado en el tiempo después de la dosis en que se recolectaron. Se crea una curva conectando los puntos en el gráfico. El AUC de ese fármaco se calcula luego como el área bajo esta curva de concentración de fármaco. Un estudio de AUC contiene mucha información sobre PK. Probablemente sea la mejor manera de comprender cómo las personas manejan un medicamento (PK).

Cmax (concentración máxima): Ésta es la concentración más alta de fármaco en la sangre que se mide después de una dosis. Cmax generalmente ocurre unas horas después de que se toma la dosis. El tiempo que Cmax sucede se conoce como Tmax. Para algunos medicamentos antirretrovirales, una C altamax Se cree que aumenta el riesgo de efectos secundarios del fármaco.

Cmin o comedero (pronunciado & quottroff & quot) (concentración mínima): Ésta es la concentración más baja del fármaco en sangre que se mide después de una dosis. Ocurre justo antes de que el paciente tome la siguiente dosis habitual. No se sabe con certeza, pero muchas personas en la comunidad del VIH creen que mantener la concentración mínima (Cmin) por encima de cierto nivel es especialmente importante para la actividad anti-VIH.

Vida media (t ½): Esta es la cantidad de tiempo que tarda la concentración del fármaco en la sangre en reducirse a la mitad. La semivida es una de las medidas farmacocinéticas más importantes de la frecuencia con la que se debe dosificar un fármaco (una o dos veces al día, etc.).

Estado estable: Esto significa que una persona ha estado tomando un medicamento durante el tiempo suficiente (generalmente de una a dos semanas) para que la concentración del medicamento ya no se acumule en el torrente sanguíneo. El tiempo que se tarda en alcanzar el estado estable depende de la vida media del fármaco. Un fármaco alcanza el estado estable en aproximadamente cinco vidas medias.

A modo de ilustración, antes de que un paciente alcance el estado de equilibrio, cada dosis adicional puede estar acumulando el fármaco en el cuerpo, por lo que cada dosis proporcionaría una C más alta.max, Cminy AUC. Pero, en estado estacionario, cada dosis daría la misma Cmax, Cminy AUC en el paciente porque ya no se está acumulando.

Adherencia: Sorprendentemente, los regímenes antirretrovirales pierden eficacia incluso con una pequeña disminución de la adherencia perfecta (o casi perfecta). Por ejemplo, pasar de un 95% a un 100% de adherencia a un 90% a un 95% de adherencia con los inhibidores de proteasa resultó en una caída en la eficacia (carga viral por debajo de 400) del 81% al 64%. Parece que los niveles habituales de fármaco no son mucho más altos de lo que se necesita para una eficacia sostenida. Además, las semividas de los agentes deben haber sido relativamente rápidas, de modo que la exposición al fármaco cayó por debajo de un nivel asociado con una alta probabilidad de eficacia después de la dosis omitida. Obviamente, tomar casi el 100% de las dosis de antirretrovirales es de vital importancia.

Dosificación una vez al día: Las terapias antirretrovirales combinadas una vez al día son un concepto más nuevo que tiene como objetivo mejorar la adherencia. Actualmente se encuentran disponibles varios regímenes de una vez al día en los que todos los medicamentos tienen requisitos dietéticos similares, de modo que todo el régimen se puede tomar al mismo tiempo (consulte la Figura 7: Opciones para la dosificación de una vez al día). Cabe señalar que en este momento solo se deben usar combinaciones aprobadas una vez al día (como Truvada más Sustiva como terapia inicial). Actualmente, algunos otros antirretrovirales están aprobados para dosis dos veces al día, pero se están estudiando como medicamentos de una vez al día. Estos regímenes de "investigación" sólo deben utilizarse en entornos muy controlados (como en un estudio). Esto se debe a que aún no se sabe si los fármacos de investigación proporcionan la cantidad correcta de exposición al fármaco para una dosificación efectiva y segura una vez al día (especialmente si se omite una dosis). ¿Qué es mejor: una dosis al día o dos veces al día? La respuesta conservadora es: ambos. En estudios realizados hasta la fecha que comparan la dosis de una a dos al día, resultan iguales al final.

Farmacodinámica (DP): La EP es solo un término elegante para la eficacia y toxicidad de los medicamentos. La EP se refiere a lo que las drogas le hacen al cuerpo humano. Por ejemplo, los medicamentos contra el VIH hacen que disminuya la carga viral del VIH y aumenten las células CD4. Además, las drogas a veces causan ciertos efectos secundarios y toxicidad en el cuerpo humano.

¿Qué tiene que ver PK con eso?

La PK se estudia mucho en el VIH y es importante por muchas razones.

En primer lugar, la PK de muchos medicamentos contra el VIH realmente cambia debido a ciertos factores. Por ejemplo, los niveles sanguíneos de los medicamentos contra el VIH pueden aumentarse o disminuirse si no se siguen los requisitos alimentarios con la dosificación, si se toman antiácidos con los medicamentos o si se toman ciertos otros medicamentos o hierbas que causan grandes interacciones de inhibición o inducción (ver metabolismo arriba). Es importante conocer los requisitos de dosis para que los pacientes sepan cuál es la mejor manera de tomar los medicamentos.

En segundo lugar, cada persona que toma medicamentos contra el VIH es un poco diferente en la forma en que su cuerpo maneja estos medicamentos (absorción, distribución, metabolismo y / o eliminación). Esto significa que un paciente puede tener niveles sanguíneos altos o bajos después de tomar la misma dosis solo por la forma en que maneja el medicamento.

Finalmente, todo esto es importante porque los niveles de medicamentos en su cuerpo afectan qué tan bien funciona el medicamento contra el virus o si el medicamento puede causar efectos secundarios. En el caso de niveles altos podría haber más efectos secundarios. La baja eficacia contra el VIH podría deberse a niveles bajos. En algunos casos especiales, su médico puede pensar que podría ser una buena idea medir los niveles sanguíneos de sus medicamentos. Según el resultado, su médico puede ajustar sus dosis y luego volver a controlar sus niveles de medicamento en sangre para tratar de obtenerlos justo donde los quieren. Esto se denomina "monitorización terapéutica de fármacos" (TDM).

Medición de los niveles de drogas

La determinación de sus niveles de medicamentos a partir de muestras de sangre generalmente solo se realiza en laboratorios especializados. Estos laboratorios utilizan pruebas de máquina denominadas "cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC o LC)" y, a veces, "espectrometría de masas (MS)". Por lo general, es así como funciona: la sangre se recolecta en un tubo. El tubo se hace girar muy rápido en una centrífuga para que los glóbulos rojos se hundan hasta el fondo del tubo dejando el plasma en la parte superior. Esto se hace porque el nivel del fármaco se mide realmente en el plasma.

Una vez en el laboratorio, el fármaco debe purificarse del plasma porque el plasma también está lleno de muchas otras cosas además del fármaco (algo así como filtrar el fármaco). Este paso de "filtrado" normalmente deja un líquido con el fármaco purificado. Esta porción de fármaco purificado se coloca en una máquina de HPLC que filtra el fármaco para purificarlo aún más y luego bombea el fármaco a un detector.

Hay muchos tipos diferentes de detectores. Los más comunes para los medicamentos contra el VIH son un espectrómetro de masas (MS) y un detector de absorbancia de luz ultravioleta (UV). Una EM detecta las drogas según su peso (y también la carga positiva y negativa de la droga). El detector emite una señal basada en la cantidad de fármaco que hay. La señal se compara con las señales que emite el detector para cantidades conocidas de fármaco que también se colocan en la máquina (llamada curva estándar). Esto da el nivel de fármaco en el paciente.

Cosas importantes sobre PK y TDM

Un punto importante es que TDM no es realmente útil para armas nucleares en la mayoría de los casos. Esto se debe a que las armas nucleares tienen tres grupos fosfato unidos mientras están dentro de las células para volverse activos contra el VIH (llamados trifosfatos). Por lo tanto, la mejor manera de hacer TDM para armas nucleares sería medir los trifosfatos nucleares que se encuentran en las células, no el nivel en plasma de las armas nucleares. Pero esto es muy difícil de hacer, por lo que TDM para armas nucleares no se suele realizar.

Dado que los trifosfatos nucleares dentro de las células son realmente importantes para la actividad anti-VIH, es importante que los investigadores midan la vida media del trifosfato en los pacientes para comprender si el arma nuclear se puede administrar una vez al día, dos veces al día, etc. . Para muchas armas nucleares, la vida media del trifosfato en las células es bastante más larga que la vida media en el plasma, por lo que la energía nuclear se puede administrar una o dos veces al día (ver Figura 5: Vida media plasmática e intracelular de Select INTI).

Esta figura muestra la vida media de armas nucleares seleccionadas. Tenga en cuenta que la vida media en el plasma es siempre mucho más corta que la vida media dentro de la célula. Se muestran dos ejemplos de esto con Viread y Emtriva.

Por ejemplo, Ziagen (abacavir) tiene una vida media rápida (aproximadamente 1,5 horas) en el plasma, pero la vida media del trifosfato en las células es de aproximadamente 20 horas. Por tanto, el abacavir se puede administrar una vez al día.

Por otro lado, los IP y los NNRTI no se modifican químicamente en las células para volverse activos, por lo que los niveles plasmáticos se pueden usar para TDM. Pero TDM no se usa de forma rutinaria en los EE. UU. Por varias razones. En primer lugar, la TDM no se ha estudiado mucho en los pacientes, por lo que los médicos aún no están seguros de la TDM en todos sus pacientes.

En segundo lugar, todavía no está claro exactamente cómo utilizar la información que proporciona TDM. Hay algunas preguntas que aún no tienen respuesta con respecto a TDM, que incluyen:

  1. ¿Cuáles son los niveles objetivo de eficacia en pacientes con virus resistentes? En este momento, los niveles recomendados en las pautas de tratamiento son solo para virus que no son resistentes. Si una persona tiene un virus resistente, se desconoce con precisión la cantidad de medicamento que debe tener en su cuerpo.
  2. ¿Cuál es la mejor forma de ajustar las dosis para alcanzar los objetivos? Por ejemplo, ¿la potenciación de Norvir debería ser la principal forma de aumentar los niveles de IP?
  3. Son Cmax niveles útiles para reducir la toxicidad?
  4. ¿Se necesita un experto para hacer TDM?
  5. Y, ¿se debería exigir a los laboratorios que pasen la misma prueba de garantía de calidad para obtener la aprobación oficial para realizar los niveles?
Esta tabla proporciona el comedero sugerido (Cmin) concentraciones para personas que toman estos medicamentos y que no tienen un virus resistente.

Aunque es posible que TDM no se utilice de forma rutinaria en todos los pacientes, hay algunas situaciones en las que TDM puede resultar útil. Estos incluyen: infancia, obesidad, tamaño corporal muy pequeño, ancianos, embarazo, enfermedades hepáticas o renales e interacciones farmacológicas. Además, TDM puede usarse en pacientes con un efecto adverso inesperado o poca eficacia. Para estas ocasiones, como se mencionó anteriormente, hay niveles objetivo sugeridos para IP y NNRTI en situaciones en las que no hay resistencia a los medicamentos (consulte la Figura 6: Concentraciones mínimas objetivo sugeridas para personas con VIH-1 de tipo salvaje).

Finalmente, si se va a realizar TDM, hay algunas cosas muy importantes que hacer. Primero, si el nivel es por eficacia, es muy importante que el nivel se acerque lo más posible al valle. Esta es la mejor forma de interpretar el nivel.

Si el nivel es por toxicidad y una Cmax Si desea, lo mejor sería observar la dosis que se está tomando y obtener el nivel a partir de entonces. En general, es muy importante darse cuenta de que la prueba TDM depende completamente de registrar con precisión cuándo el paciente tomó su última dosis y registrar con precisión cuándo se extrajo la sangre. También se deben registrar otros medicamentos que podrían haberse tomado con la dosis. Dado que el estado actual de TDM para el VIH se encuentra en la fase de desarrollo, sería mejor obtener el asesoramiento de un experto si se realiza TDM.


Un estudio de simulación para evaluar estrategias de muestreo limitadas para estimar el área bajo la curva de concentración de fármaco frente al tiempo después de una dosificación oral repetitiva: modelo de muestreo limitado versus método trapezoidal ingenuo

El área bajo la curva (AUC) puede asociarse con el efecto terapéutico o tóxico de un fármaco. El modelo de muestreo limitado (LSM) es un enfoque que está ganando popularidad debido a su simplicidad para la estimación del AUC utilizando 1-3 muestras de sangre. El objetivo del presente estudio de simulación fue comparar el rendimiento de LSM para varios fármacos hipotéticos con el del método trapezoidal ingenuo (Trap). Se asumió el diseño de muestreo de 3 puntos (valle, pico y cuesta abajo) después de la dosificación oral repetitiva para LSM (LSM3) y Trap (Trap3). También se asumió el diseño de muestreo de 2 puntos (valle y pico) para LSM (LSM2) y Trap (Trap2). Además, los diseños de muestreo valle y pico para LSM se designaron como LSM1 y LSM1 ', respectivamente. Como resultado, el orden de precisión de los diseños / métodos de estimación de AUC se resumió de la siguiente manera: LSM3 asintóticamente igual a Trap3 & gt o = LSM2 & gt o = Trap2 asintóticamente igual a LSM1 & gtLSM1 '. El hallazgo sugirió que LSM no siempre puede mejorar el desempeño de la estimación del AUC en el diseño de muestreo de 3 puntos, y que LSM1 'es insuficiente para estimar el desempeño del AUC para los fármacos hipotéticos evaluados en el presente estudio. Por consiguiente, LSM2 y LSM1 pueden ser un enfoque eficaz para estimar el AUC después de una dosificación oral repetitiva. Además, Trap3 y Trap2 pueden ser alternativas prometedoras, porque Trap no requiere una gran inversión para reclutar un grupo de desarrollo de modelos de muestreo completo.


Comparación de la concentración máxima de fármaco y el área bajo la curva de concentración de tiempo entre humanos y animales para fármacos en fase de investigación orales e intravenosos

Dirección para separatas: Tomoe Fujita, Clinical Investigation Center, Kitasato East Hospital, Asamizodai 2-1-1, Sagamihara, Kanagawa 228-8520, Japan e-mail: [email protected] autor

Departamento de Farmacocinética Clínica, Facultad de Farmacia, Universidad de Nihon, Funabashi, Chiba, Japón

El Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

El Centro de Investigación Clínica, Hospital Este de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

El Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

El Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

El Centro de Investigación Clínica, Hospital Este de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

El Centro de Investigación Clínica, Hospital Este de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

El Departamento de Ciencias de la Salud, Facultad de Ciencias de la Salud Aliadas de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

El Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

El Centro de Investigación Clínica, Hospital Este de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

Dirección para reimpresiones: Tomoe Fujita, Clinical Investigation Center, Kitasato East Hospital, Asamizodai 2-1-1, Sagamihara, Kanagawa 228-8520, Japan e-mail: [email protected] autor

Departamento de Farmacocinética Clínica, Facultad de Farmacia, Universidad de Nihon, Funabashi, Chiba, Japón

El Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

El Centro de Investigación Clínica, Hospital Este de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

El Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

El Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

El Centro de Investigación Clínica, Hospital Este de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

El Centro de Investigación Clínica, Hospital Este de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

El Departamento de Ciencias de la Salud, Facultad de Ciencias de la Salud Aliadas de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Kanagawa, Japón

Los autores agradecen a las compañías farmacéuticas que proporcionaron los datos preclínicos y de fase I humana para los fármacos en investigación y al Sr. Stephen McKay por su ayuda con la edición del manuscrito.

Inicio de sesión institucional
Inicie sesión en la biblioteca en línea de Wiley

Si ya ha obtenido acceso con su cuenta personal, inicie sesión.

Comprar acceso instantáneo
  • Consulte el PDF del artículo y los suplementos y cifras asociados durante un período de 48 horas.
  • El artículo puede no ser impreso.
  • El artículo puede no ser descargado.
  • El artículo puede no ser redistribuido.
  • Visualización ilimitada del PDF del artículo y de los suplementos y figuras asociados.
  • El artículo puede no ser impreso.
  • El artículo puede no ser descargado.
  • El artículo puede no ser redistribuido.
  • Visualización ilimitada del PDF del artículo / capítulo y de los suplementos y figuras asociados.
  • El artículo / capítulo se puede imprimir.
  • El artículo / capítulo se puede descargar.
  • Artículo / capítulo puede no ser redistribuido.

Abstracto

El estudio comparó la concentración máxima de fármaco (Cmax) y el área bajo la curva tiempo-concentración (AUC) después de la normalización de las dosis al peso corporal y al área de superficie corporal y relaciones desarrolladas para Cmax y AUC entre humanos y animales para 75 fármacos en investigación orales y 10 intravenosos. Para los fármacos orales, las proporciones animal-humano de Cmax fueron diferentes entre los animales en ambas normalizaciones. Los cocientes de AUC normalizados por área de superficie no fueron diferentes, mientras que los normalizados por peso sí lo fueron. Para ambas normalizaciones para fármacos intravenosos, las proporciones de AUC no fueron diferentes. Los fármacos que presentaban proporciones de 1/10 o menores tendían a tener una baja biodisponibilidad. Regresión de las relaciones para C normalizada por dosismax y el AUC transformado logarítmicamente entre humanos y animales fue significativo para los fármacos con biodisponibilidad relativamente alta. Como enfoques para predecir el C humanomax y AUC de animales, la normalización del área superficial parece superar la normalización del peso, y la ecuación obtenida puede aplicarse a fármacos con alta biodisponibilidad.


Los altibajos de los niveles de fármacos: un manual de farmacocinética

Los medicamentos antivirales tienen muchas más dificultades para trabajar que usted. Seguro, tienes que lidiar con el autobús o el metro, o con el tráfico en las calles. ¡Pero mira por lo que pasan tus medicamentos! Primero se tragan y se vierten en un charco de ácido en su estómago. Luego se disuelven, salen del estómago y comienzan a absorberse, principalmente a través del revestimiento del intestino delgado. Luego, la sangre de todo el intestino los lleva al hígado. Ahora, el hígado es un órgano diseñado para descomponerse (metabolizar) y eliminar sustancias extrañas de la sangre, por lo que la mayoría de los medicamentos tienen dificultades para superarlo. Con muchos medicamentos contra el VIH, solo una pequeña fracción del medicamento pasa del hígado al torrente sanguíneo. Hasta ahora, este viaje se llama & quot; metabolismo de primer paso & quot.

La cantidad de fármaco que llega al torrente sanguíneo, en comparación con la cantidad que se pone en la boca, se denomina `` biodisponibilidad ''. Si un fármaco tiene baja biodisponibilidad, gran parte del fármaco es destruido por el ácido del estómago o no se absorbe. en el intestino delgado, o se elimina por metabolismo de primer paso en el hígado. La cantidad de medicamento que toma en una pastilla se calcula para corregir esto, de modo que la cantidad que necesita realmente termine en la sangre.

Una vez que los medicamentos pasan por el hígado, el torrente sanguíneo los transporta al resto del cuerpo en aproximadamente un minuto. Pero todavía no están listos para ir a trabajar. Ahora tienen que pasar del torrente sanguíneo a las células infectadas. Pero antes de que esto suceda, hay más barreras.

El siguiente problema se llama unión a proteínas. Las proteínas en la sangre (albúmina y glicoproteína ácida alfa-1) se adhieren a la mayor parte del fármaco en el torrente sanguíneo y lo mantienen como rehén. Esta es una forma normal de distribuir algunos mensajeros en el cuerpo. Por ejemplo, la adrenalina se produce en los riñones. Sin la unión a proteínas, es posible que se absorba demasiado pronto. Pero las proteínas de la sangre capturan la adrenalina y la transportan por todo el cuerpo, de modo que una parte llega al corazón y al cerebro, donde se necesita.

La unión de proteínas funciona como una flota de camiones que cargan la mayor parte del suministro de medicamentos disponible y lo llevan a lugares de todo el cuerpo. La droga que no se carga en los camiones se llama "fracción libre". Esta es la única cantidad que puede salir del torrente sanguíneo e ir a trabajar. A medida que se agota la fracción libre, las proteínas sanguíneas descargan gradualmente más fármaco. Algunos medicamentos están & quot; muy unidos a proteínas & quot; y no pueden liberarse. Con ciertos medicamentos, menos del 1% llega a salir del torrente sanguíneo e ir a trabajar en las células.

Algunas áreas del cuerpo son zonas de "alta seguridad". Por ejemplo, la "barrera hematoencefálica", una red de vasos sanguíneos estrechamente tejida, protege nuestro cerebro y médula espinal de las toxinas, pero también mantiene fuera a la mayoría de los medicamentos antivirales. Otras áreas que el cuerpo protege de los forasteros son los testículos y los ovarios.

Para ingresar a las células infectadas donde se necesitan, los medicamentos deben atravesar la membrana celular. La membrana está protegida por "protectores" químicos que aseguran que solo ingresen las cosas correctas. Por ejemplo, las bombas nucleares (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, NRTI) tienen facilidad para atravesar la membrana porque son muy similares a los materiales de construcción naturales que la célula utiliza cuando se divide. Las "manos" químicas las empujan hacia la celda. Pero una vez dentro, las armas nucleares todavía tienen que pasar por tres pasos más de procesamiento químico (llamado fosforilización) antes de que estén listas para funcionar.

Los otros tipos de medicamentos antivirales, los NNRTI y los IP, tienen más dificultades para ingresar a las células porque no se parecen a nada que la célula necesita normalmente. Aún así, pueden abrirse camino hacia adentro, a pesar de que una sustancia química llamada glicoproteína P podría empujar parte del medicamento hacia afuera nuevamente.

¿Tenemos suficiente?

Con todas estas barreras, menos del 0,01% del medicamento que ingiere podría llegar alguna vez al interior de sus células para combatir el virus. Por eso es fundamental asegurarse de que, para empezar, llegue suficiente fármaco al torrente sanguíneo. El estudio de la forma en que los medicamentos se absorben y se mueven a través del cuerpo se llama farmacocinética (far 'muh ko kih NEH' tix), o PK, para abreviar.

PK mide los altibajos de los niveles de drogas en su cuerpo. Por ejemplo, cuando toma una dosis de un medicamento, el nivel del medicamento en la sangre aumenta rápidamente. En poco tiempo, alcanza su punto máximo. Esto se llama Cmax, la concentración máxima. A medida que el hígado o los riñones eliminan (metabolizan) el fármaco de su cuerpo, los niveles sanguíneos del fármaco disminuyen. Justo antes de que la siguiente dosis ingrese al torrente sanguíneo, los niveles sanguíneos del medicamento están en su nivel más bajo. Esto se denomina "valle" o Cmin, la concentración mínima.

Otro valor de PK mide cuánto tiempo permanece un fármaco en el torrente sanguíneo. Se calcula como la cantidad de tiempo que tardan los niveles de fármaco en caer en un 50%. A esto se le llama la & quot; vida media & quot; del medicamento.

Si dibuja un gráfico de los niveles de fármaco en la sangre, verá que aumentan rápidamente a la Cmax después de tomar una dosis y luego disminuyen con el tiempo hasta la siguiente dosis.

El mismo gráfico también se puede utilizar para medir la exposición total a un fármaco. El & quotarea bajo la curva, & quot o AUC, se calcula sumando el área bajo la línea curva que traza los niveles pico y valle de un fármaco.

Los niveles de fármaco son diferentes en diferentes personas. Todos conocemos a algunas personas que pueden comer constantemente y mantenerse delgadas, y otras que parecen simplemente mirar la comida y aumentar de peso. Es similar con los niveles de drogas. Some people "process" drugs quickly and so have lower blood levels -- while others have higher levels with the same dosing. Drug doses are based on PK averages for the people who were studied by the drug company. It's possible that a person should use a lower dose if they don't weigh very much, or if they have a slow metabolism. If you have a large body or a quick metabolism, you might need a higher dose. Your doctor might want to check your blood's drug level if a medicine doesn't seem to work the way it should.

How Is PK Used?

PK studies help drug companies select a dose for a new drug. The ideal dose should be strong enough to be effective without causing too many side effects. We can start by setting upper and lower limits on drug levels in the blood. This can be shown by the two horizontal lines on our PK graph. The upper line represents the blood level where people start to develop serious side effects. The lower line represents the minimum drug levels that provide good control of the virus. This is usually the drug concentration that cuts down viral replication by 50%. This is called the "inhibitory concentration (50)" or IC50. We want to keep drug concentrations above the IC50, but below the level that will cause serious side effects. The zone between these two lines is called the "therapeutic window" -- the range of drug concentrations where it's doing more good than harm.

Each PK measurement puts some limits on the dosing:

The Cmax is related to short-term side effects like nausea or headache that hit after each dose. The Cmax has to stay low enough to keep these at a safe and tolerable level.

The Cmin relates to control of the virus. If the Cmin drops too low, HIV can multiply and maybe develop resistance to the drug. The higher the Cmin, the better the viral control. Most manufacturers want to see the Cmin stay several times higher than the IC50.

The half-life of the drug determines how often you have to take it. Drugs with a long half-life stay in the blood longer, and might only have to be taken once or twice a day. If a drug has a short half-life, it might have to be taken three or more times a day.

The AUC, which measures total exposure to the drug, is also often related to control of the virus. The higher the AUC, the better the control. It can also be related to the amount of long-term side effects.

Let's say that a drug was approved based on three doses a day. Then the manufacturer wants to make it easier for patients to take, so they try to design a twice-daily dose. To do this, they will rely on PK data.

They start by putting more medication in each dose. Then they try it out on a few people. Is the Cmax too high? Does it cause too much nausea and headache when each dose is taken?

Instead of 8 hours between doses, can the stronger dose be taken every 12 hours? If the drug has a long half-life, maybe there won't be a big difference in the minimum blood levels (Cmin). How does the new Cmin after 12 hours compare to the amount of drug needed to control the virus?

What's the AUC (area under the curve) using the new twice-daily dosing? If it's equal to or higher than the old AUC, then the new dosing will probably be just as powerful against the virus.

With a wide therapeutic window, it's easier to make some of these changes. There's more room to increase the dose without causing bad side effects, and more room (time) to let the blood level drop before it gets too low. With a narrow therapeutic window, there may be just one choice for dosing.

The Best Curve Is a Straight Line

The ideal situation is a constant level of drug in the body -- enough to control the virus, but not enough to cause a lot of side effects. Instead of a graph showing peaks and troughs, we'd have a flat line. This will never happen by swallowing pills, because we get a large peak of drug with each dose. The only way to get constant drug levels is with an intravenous (IV) infusion, or with a pump like some diabetics use to take insulin. These methods of taking medication are more expensive and complicated than taking pills. Because they break the skin, there is also a risk of infection.

There is another way, however, to "smooth out" drug levels in the blood. Blood levels drop when the drug is metabolized by the liver and removed from the body. If we slow down this process, less of the drug is removed from the blood. The concentrations stay higher and the drug's half-life is extended.

The protease inhibitor ritonavir (Norvir) has this effect. For example, if the protease inhibitor indinavir (Crixivan) is used by itself, it has to be taken on an empty stomach, three times a day, once every eight hours. The "trough" levels are not much higher than the levels needed to stop the virus. But if indinavir is combined with a small amount of ritonavir, the trough levels of indinavir stay much higher, and you can take it just twice a day, with food. Ritonavir has a similar effect when it's combined with other protease inhibitors. These "ritonavir-boosted" regimens haven't been approved by the FDA yet, but are getting a lot of attention from researchers. Even though ritonavir is a protease inhibitor itself, its ability to slow metabolism of other drugs in the liver is a special use for the drug.

Pharmacokinetics can be very technical, but it's important to study drug levels to help let people control their virus without suffering too many side effects.

Glosario

AUC: Area under the curve, a measure of total exposure to a drug over a 24-hour period.

Bioavailability: A measure of how much drug makes it into the bloodstream, compared to how much we swallow.

Cmax: The maximum concentration of drug in the blood. It occurs shortly after taking a dose.

Cmin: The minimum concentration of drug in the blood. It occurs close to the time before the next dose is taken.

Half-life: A measure of how long a drug stays in the blood. The length of time it takes for the blood concentration to drop to 50% of Cmax.

IC50: Inhibitory concentration (50), the concentration of drug that cuts viral replication by 50%.

NNRTI: Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, a type of antiviral drug. Examples are nevirapine (Viramune) and efavirenz (Sustiva).

Nuke: Nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor, a type of antiviral drug. Examples are AZT (Retrovir) or d4T (Zerit).

Farmacocinética: The study of how drug levels change over time in the body.

PI: Protease inhibitor, a type of antiviral drug. Examples: indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept).

Protein binding: A process that inactivates some of the drug in the bloodstream and carries it throughout the body.

Therapeutic window: The difference or gap between the lowest drug concentration that is helpful (controls the virus), and the drug concentration that is harmful (causes too many side effects).


Limited sampling strategies to predict the area under the concentration-time curve for rifampicin

Fondo: Rifampicin (RMP) is the most effective first-line antituberculosis drug. One of the most critical aspects of using it in fixed-drug combination formulations is to ensure it reaches therapeutic levels in blood. The determination of the area under the concentration-time curve (AUC) and appropriate dose adjustment of this drug may contribute to optimization of therapy. Even when the maximal concentration (Cmax) of RMP also predicts its sterilizing effect, the time to reach it (Tmax) takes 40 minutes to 6 hours. The aim of this study was to develop a limited sampling strategy (LSS) for therapeutic drug monitoring assistance for RMP.

Métodos: Full concentration-time curves were obtained from 58 patients with tuberculosis (TB) after the oral administration of RMP in fixed-drug combination formulation. A validated high-performance liquid chromatographic method was used. Pharmacokinetic parameters were estimated with a noncompartmental model. Generalized linear models were obtained by forward steps, and bootstrapping was performed to develop LSS to predict AUC curve from time 0 to the last measured at 24 hours postdose (AUC0-24). The predictive performance of the proposed models was assessed using RMP profiles from 25 other TB patients by comparing predicted and observed AUC0-24.

Resultados: The mean AUC0-24 in the current study was 91.46 ± 36.7 mg·h·L, and the most convenient sampling time points to predict it were 2, 4 and 12 hours postdose (slope [m] = 0.955 ± 0.06 r = 0.92). The mean prediction error was -0.355%, and the root mean square error was 5.6% in the validation group. Alternate LSSs are proposed with 2 of these sampling time points, which also provide good predictions when the 3 most convenient are not feasible.

Conclusiones: The AUC0-24 for RMP in TB patients can be predicted with acceptable precision through a 2- or 3-point sampling strategy, despite wide interindividual variability. These LSSs could be applied in clinical practice to optimize anti-TB therapy based on therapeutic drug monitoring.


TERMS AND UNITS

Unit of drug concentration: μg/mL or ng/mL

C pag plasma drug concentration at any time t

C 1, C2 or coefficients of biexponential equation describing

A 1, A2 disposition curve

C p(0) estimated initial (zero-time) drug concentration in plasma sum of the coefficients associated with phases of the disposition curve

C p(12h) plasma drug concentration at 12 hours (or any specified time) after administration of the drug

C p(last) the last measured plasma drug concentration, with reference to the time of collection of the last of a series of blood samples for drug assay

C p,ss plasma drug concentration at steady-state during a constant rate intravenous infusion

C p,ss(max) maximum desirable plasma drug concentration at steady-state on administering a fixed dose at constant dosage intervals

C p,ss(min) minimum effective plasma drug concentration at steady-state on administering a fixed dose at constant dosage intergals

C p(avg) (desired) average plasma concentration of drug during a dosage interval at steady-state (multiple dosing)

C max maximum (peak) concentration of drung in blood plasma (applied to extravascular drug administration)

C min minimum observed (or could infer lowest effective) concentration of drug in blood plasma

Unit of time: minutes (min) or hours (h)

t 1/2 half-life, which may be qualified by the process to which it refers. For example, t1/2(λ) refers to the elimination half-life of a drug when the disposition curve following intravenous administration of the dose can be adequately described by a biexponential equation

t 1/2(a) absorption half-life

t 1/2(d) apparent half-life following oral or extravascular administration of a drug d represents disposition

MRT mean residence time, which may be qualified by the route of administration

t max (observed) time after drug administration at which peak plasma concentration occurs

τ(tau) dosage interval (h)

Rate constants: min −1 or h −1 (reciprocal time)

λ I λ 2 exponents of biexponential equation describing the disposition curve λ1 y λ2 are the first-order rate constants associated with the distribution and elimination phases, respectively, of the dis position curve. When the curve is best described by a triexponential equation, λ3 is the first-order rate constant associated with the linear terminal elimination phase

k 12 and are the first-order rate constants associated with

k 21 transfer of unbound drug between the central (1) and peripheral (2) compartments, respectively, of the two-compartment pharmacokinetic model

k el is the first-order rate constant for elimination of drug from the central compartment of the pharmaco-kinetic model

k a apparent first-order absorption rate constant

k D apparent first-order disposition (mainly elimination) rate constant when drug is administered orally or by any other extravascular route

Volume terms: mL/kg or L/kg

V D(area) apparent volume of distribution based on area under the curve (AUC)

V (d(ss)) apparent volume of distribution at steady-state

V C apparent volume of central compartment of pharma-cokinetic model

For comparative purposes, clearance is expressed in units of mL/min · kg or mL/h · kg The centre line · represents × (multiplied by)

Cl B body (systemic) clearance

Cl R renal clearance

Cl H aclaramiento hepático

Q Organo blood flow to the specific organ (mL/min) expressed on a unit body weight basis (mL/min · kg)

R o rate of intravenous infusion μg/min · kg (μg/min × kg)

Area under the curve (AUC) is expressed in units of μg · h/mL (μg × h/mL)

AUC total area under the plasma drug concentration–time curve (from time zero to infinity). Whenever the determination of AUC is partial (incomplete), the time period over which it is determined should be specified, for example, AUC0–12 h refers to area under the curve from time 0 to 12 h after drug administration

AUMC total area under the first moment curve is expressed in units of μg·h 2 /mL (μg × h 2 /mL)

Fraction terms: value ≤1, usually expressed as per cent (%)

F fraction of the administered dose which reaches the systemic circulation unchanged

F el fraction of dose eliminated during a dosage interval

F r fraction of dose remaining at the end of a dosage interval

F ex fraction of dose excreted unchanged in the urine

F B fraction of drug bound to plasma proteins

mi extraction ratio (no units) miH hepatic extraction ratio

Peso

D dose (amount) of drug to be administered, which may be qualified by the route of administration, mg/kg or μg/kg

W body weight of animal, kg

Biexponential equation: Cpag = C1mi −λ1t +C2mi −λ2t

Triexponential equation: Cpag = C1mi −λ1t +C2mi −λ2t +C3mi −λ3t

Note: The coefficients (C1, C2, C3) associated with the polyexponential equation describing the disposition curve are equivalent to A, B, C and the exponents (λ1, λ2, λ3)) are equivalent to α, β, γ.


Formula for AUC

We know the relation between the dose X0 and Area under curve (AUC) as

Where, K is proportionality constant. But what is this K? Let&rsquos see simplify it logically.

Suppose the plasma concentration of the drug is expressed as mg/lit and time in the units of hours. As the Y-axis is plasma concentration of the drug and X-axis is the time interval, area under curve will be multiple of these two parameters with units of mg/lit * hr.

If dose, X0 is expressed in mg then what are the units of K here.

Rearranging, units of K will be lit/hr. It is nothing but clearance which is defined as the volume of the plasma from which the drug is cleared for unit time. Now the equation will,

But for many of the drugs, the entire dose may not be absorbed completely into systemic circulation. Therefore we have to introduce a term F, which indicates the fraction of the drug absorbed.

And as the clearance can be written as Kmi * VD the equation becomes F. X0=AUC * Kmi * VD

Where Ke is the elimination rate constant and Vd is the volume of distribution of the drug.

Here is a vidoe on calculation of AUC.

Now let&rsquos go with few of the working examples for calculation of AUC.


Calculation of AUC using the Trapezoidal Rule

Figure 2.8.1. Linear Plot of Cp versus Time showing AUC and AUC segment

The area under the plasma concentration time curve ( AUC ) is very useful for calculating the relative efficiency of different drug products (We'll talk about this later, see Chapter 9). It can used to calculate the total body clearance (CL) and the apparent volume of distribution.

If we have a smooth line for concentration versus time or an equation for Cp versus time from a pharmacokinetic model we could slice the area into vertical segments. Each segment would be very thin, &Deltat and in extreme dt, in width (much smaller than the segment in Fig 2.8.1). The total AUC is calculated by adding these segments together. In calculus this would be the integral. Each very narrow segment has an area = Cp &bull dt. Thus the total area (AUC) is given by Equation 2.8.1:

Equation 2.8.1. Total AUC calculated from Very Narrow Segment

With a first order elimination process the integrated equation for plasma concentration as a function of time is:

Equation 2.8.2. Cp versus Time after an IV Bolus dose

This is essentially the same as the integrated equation (Equation 2.6.3) we demonstrated for amount of drug remaining (which can be derived using Laplace transforms). The difference here is concentration not amount. We can substitute this equation for Cpt into Equation 2.8.1 to derive an analytical equation for AUC:

Equation 2.8.3. AUC calculated as the integral of Cp versus tiempo

From Math Tables we would find that:
With a = k (in Equation 2.8.3), t1 = 0, and t2 = &infin,

At t = 0, e -k&bullt = 1 and at t = &infin, e -k&bullt = 0

Equation 2.8.4. AUC Calculated from Concentration and k

This is analytical integration (exact solution, given exact values for Cp 0 and k). This only applies for concentrations collected after an IV bolus and first order kinetics.

Also, after most dosage regimens, once the concentration follow a semi-log linear straight line we can use a similar equation to calculate the remaining AUC. The AUC of the last segment. With t = t to &infin, AUC is calculated as Cp t /k. We will use this result further down on this page

This can be derived as:

Equation 2.8.5 AUC from t to infinity

We could use Equation 2.8.4 to calculate the AUC value if we knew Cp 0 and k but usually we don't do this. We calculate AUC directly from the Cp versus time data. We need to use a different approach. The simplest, most common approach is a numerical approximation method called the trapezoidal rule .

Figure 2.8.2. Linear Plot of Cp versus Time showing Typical Data Points

We can calculate the AUC of each segment if we consider the segments to be trapezoids. [Four sided figure with two parallel sides].

The area of each segment can be calculated by multiplying the average concentration by the segment width. For the segment from Cp2 to Cp3:

This segment is illustrated in Fig 2.8.3 below.

Figure 2.8.3. Linear Plot of Cp versus Time showing One Trapezoid

The area from the first to last data point can then be calculated by adding the areas together.

Equation 2.8.6 AUC from Cp 1 to Cp n

Note: Summation of data point information (non-calculus)

Figure 2.8.4. Linear plot of Cp versus time showing areas from data 1 to data n

To finish this calculation we have two more areas to consider. The first and the last segments.

After a rapid IV bolus with a one compartment model, the first segment can be calculated after determining the zero plasma concentration Cp 0 by extrapolation. That is, by plotting the Cp versus time data on semi-log graph paper and extending the best-fit line back to the y-axis.

Equation 2.8.7 AUC from Cp 0 to Cp 1

If we assume that the last data points follow a single exponential decline (a straight line on semi-log graph paper) the final segment can be calculated from the equation above from túltimo to infinity:

Equation 2.8.8 AUC from túltimo to infinity

Thus the total AUC can be calculated as:

Equation 2.8.9 Total AUC from time zero to infinity

In the case of an IV administration, one compartment model there is only one slope on semi-log graph paper and thus only one rate constant, k. With other modes of adminstration and other pharmacokinetic models multiple rate constants may be represented in the concentration versus time curve. However, if the last few data points approximate a straight line on semi-log graph paper, representing the slowest rate constant this can be used to calculate the last AUC segment from the time of the last data point to infinity. In Chapters 8 and 9 there are two rate constants, ka and kel. Either rate constant may be the slowest and therefore used to calculate the last AUC segment.

where k is the slower rate constant. In Chapter 19 there are two rate constants after IV administration, &alpha and &beta. By definition &beta is less than &alpha so the last AUC segment would be calculated using this rate constant.

After oral administration there are three rate constant, &alpha, &beta and ka. Beta or ka could be the slowest rate constant and used in the calculation of the last AUC segment. In each case it is the slowest rate constant that is used in the calculation of the AUC for the last segment.

Figure 2.8.5 Calculation of AUC from Cp versus Time Data

Click on the figure to view the interactive graph

Other methods have been described by Yeh and Kwan (Yeh, K.C. and Kwan, K.C. 1978 "A comparison of numerical integrating algorithms by trapezoidal Lagrange and spline approximation", J. Pharmacokin. Biopharm., 6, 79-98) and Purves (Purves, R.D. 1992 "Optimum numerical integration methods for estimation of area under the curve (AUC) and area under the moment curve (AUMC)", J. Pharmacokin. Biopharm., 20, 211-226). Download and explore an Excel ® example illustrating the calculation of AUC

This page was last modified: Wednesday, 29th Apr 2020 at 3:54 am

Material on this website should be used for Educational or Self-Study Purposes Only


Ver el vídeo: Curvas farmacocinéticas (Diciembre 2022).