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¿Qué hace el sistema inmunológico para detener los patógenos que no matan los macrófagos?

¿Qué hace el sistema inmunológico para detener los patógenos que no matan los macrófagos?


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Por ejemplo, digamos que un huésped está infectado con salmonella donde el patógeno puede entrar en un macrófago sin que el macrófago lo destruya. ¿Cómo lucha el cuerpo contra una infección que es capaz de sobrevivir al mecanismo por el cual se destruyen los patógenos?


Hay dos tipos amplios de infección clasificados por su persistencia: infecciones agudas y crónicas.

Encuentro que la mayoría de los cursos de inmunología cubren muy bien las infecciones agudas y su detección y resolución. En el caso de S. typhi, que tiene la capacidad de invadir células huésped como los fagocitos e inhibir su capacidad para funcionar correctamente, el caso no es tan bonito (1). Lo mismo puede decirse de algunos virus como HepC y VIH, u otras bacterias como Mycobacterium.

Salmonella spp. tienen varios factores de virulencia. El flagelo de la bacteria en realidad actúa como un agonista de TLR que activa fagocitos como monocitos / macrófagos y neutrófilos, que a menudo son los primeros en responder. Luego, la bacteria puede facilitar la inyección de algunas de sus propias proteínas en la célula huésped, lo que hace una serie de cosas como modular el tráfico de los vasos, suprimir las funciones celulares, inducir la apoptosis y promover la supervivencia general de la bacteria dentro de los fagocitos (2).

Por lo tanto, normalmente, y en referencia a la siguiente figura, la respuesta general a una infección por Salmonella es de naturaleza adaptativa, presumiblemente porque sus efectores innatos se han atrofiado:

SRC

Puede ver en los fagocitos sanos que a través de una de dos vías, los antígenos proteicos terminan apareciendo en las moléculas de HLA para que la inmunidad celular se haga cargo. La opción B es que otra célula como un macrófago detecta señales de angustia de la célula infectada e induce la muerte celular en ella a través de receptores o explosión oxidativa. En el caso de Salmonella, la expresión de HLA está regulada negativamente y el estallido oxidativo puede inhibirse, de modo que las células presentadoras de antígenos localizadas e infectadas no puedan montar una respuesta eficaz.

Eso no quiere decir que todo esté desregulado desde el principio. Si tiene éxito en la presentación del antígeno o en la muerte innata (tal vez una cepa no patógena), resolverá la infección como se ve en la figura anterior: una combinación de muerte mediada por T, muerte mediada por B, muerte mediada por NK y muerte generalizada inflamación.

En el caso crónico, el patógeno habrá escapado de la respuesta inmune primaria, pero el sistema intentará continuar resolviendo la infección. Esto puede conducir a una serie de cosas: anergia celular, hiperactividad celular, secuestro (ver granuloma), inflamación crónica y daño tisular, etc. El siguiente diagrama se basa en infecciones virales, pero la inmunología es muy similar:

SRC

Hay cambios en el sistema que son el resultado de una sobreexposición al antígeno y la incapacidad de eliminar esa estimulación. La mejor manera de explicarlo es que la estimulación crónica conduce tanto a la hiperactividad como a la supresión. La presencia constante de moléculas efectoras como el TNF-a conduce a un estado persistente de inflamación tisular, que es malo para el tejido, pero junto con la presencia persistente de antígeno, esto puede conducir a respuestas disfuncionales de los linfocitos (3).

Una infección particularmente virulenta puede ser imposible para que su sistema inmunológico se elimine sin ayuda, por lo que requiere la intervención de antibióticos gramnegativos, por ejemplo.


Cómo se esconde la tuberculosis en el cuerpo

La vacuna contra la tuberculosis solo funciona en niños. BCG (bacilo Calmette-Guerin) no te protege como adulto. Ahora sabemos más sobre cómo la bacteria evita ser detectada.

Las bacterias de la tuberculosis se esconden en las mismas células que normalmente las matarían. Ahora sabemos más sobre cómo evaden el reconocimiento.

La tuberculosis afecta a millones de personas en todo el mundo. El tratamiento suele prolongarse, de seis meses a dos años. Por lo tanto, tenemos mucho que ganar, y ahorrar, al encontrar mejores métodos de tratamiento. Mejorar nuestra comprensión sobre cómo funciona la bacteria es clave para lograrlo.

"La tuberculosis existe desde que existen los seres humanos", dice la profesora Trude Helen Flo, codirectora del Centro de Investigación de Inflamación Molecular (CEMIR) de la Universidad Noruega de Ciencia y Tecnología (NTNU).

Esta larga historia ha ayudado a que la bacteria se generalice mucho. Uno de cada tres individuos puede albergar esta bacteria, e incluso si solo el diez por ciento de ellos contrae la enfermedad, representa un problema importante.

Una de las razones por las que la bacteria ha sobrevivido durante tanto tiempo es que ha desarrollado un mecanismo sofisticado para esconderse en el cuerpo: reside en glóbulos blancos llamados macrófagos, las mismas células que normalmente la matarían.

Provoca infecciones crónicas

Las bacterias de la tuberculosis pertenecen a los patógenos micobacterianos. Estas micobacterias pueden causar enfermedades infecciosas crónicas.

Puede ser peligroso y difícil estudiar la bacteria de la tuberculosis, pero el nuevo laboratorio de alto riesgo del CEMIR ahora hace posible dicha investigación. Sin embargo, se llevan a cabo muchas investigaciones sobre la tuberculosis utilizando Mycobacterium avium, estrechamente relacionado.

Esta bacteria es mucho menos agresiva y generalmente solo causa problemas en las aves. No mata la célula en la que se esconde, pero es lo suficientemente peligrosa como para causar infecciones en personas con un sistema inmunológico deteriorado, como pacientes que están recibiendo tratamiento contra el cáncer, que tienen problemas pulmonares preexistentes o cuyo sistema inmunológico está debilitado. de lo contrario comprometido.

Esto hace que sea interesante estudiar M. avium directamente, pero los resultados también se pueden transferir a la investigación de la tuberculosis.

Entonces, ¿cómo se esconden las bacterias de la tuberculosis?

Escondido en los "grandes comedores"

Las micobacterias son esencialmente polizones: viven en macrófagos, las principales células de nuestro cuerpo cuya tarea es devorar diferentes enemigos, células inútiles y otras partículas. Los macrófagos son una especie de guardia brutal al servicio de nuestros cuerpos.

La mayoría de las bacterias peligrosas son atacadas por macrófagos. El macrófago envuelve a las bacterias y las atrapa inmediatamente en un compartimento celular separado o vesícula. Esta vesícula se llama fagosoma y es el verdadero "verdugo" en la célula.

El fagosoma se fusiona con otras vesículas que contienen diversas sustancias en descomposición. Madura y se convierte en lisosoma. En el lisosoma, las bacterias se descomponen en sus componentes individuales, que el cuerpo puede reutilizar. Sin embargo, algunas de las micobacterias pasan desapercibidas.

Un nuevo estudio de CEMIR proporciona una nueva perspectiva de por qué. El estudio, dirigido por el profesor Flo, acaba de ser publicado en PLOS Pathogens.

Escondido en un compartimento separado

El becario postdoctoral Alexandre Gidon en CEMIR se especializa en el uso de microscopios avanzados. Él y sus colegas han estudiado micobacterias y macrófagos directamente a través de un microscopio confocal. Gidon es el primer autor del nuevo estudio.

Su investigación muestra que M. avium no solo evita ser asesinado por macrófagos, sino que incluso evita ser descubierto por ellos. Es esta fase de reconocimiento sobre la que los investigadores del CEMIR ahora pueden arrojar más luz.

Al principio, los macrófagos se unen y detectan M. avium, lo que inicia una respuesta inflamatoria, que es clave para limitar una infección.

Pero luego, la bacteria evita que el fagosoma se convierta en un lisosoma.

"Después de que M. avium es engullido por el macrófago, evita degradarse y se esconde en un compartimento separado dentro del macrófago, una vesícula, donde ya no se reconoce: los sensores no están presentes o no reaccionan a la presencia de la bacteria. De esta manera pueden prosperar y dividirse ", dice Flo.

"Cómo sucede esto, aún no lo sabemos. Pero si pudiéramos evitar que las micobacterias se escondan en este compartimiento, o forzar a las bacterias a salir de él, tendrían dificultades para no ser asesinadas. Entonces tendrían problemas para causar una infección crónica infección ", dijo.

Una pista importante puede ser que no todas las micobacterias logran evitar ser detectadas. Los macrófagos engullen a todas las bacterias, pero solo las más adaptadas no son descubiertas y logran esconderse y sobrevivir.

Los investigadores prevén investigaciones futuras en las que intentarán descubrir cómo las micobacterias logran establecer y mantener los escondites de vesículas mientras evaden el descubrimiento. Eso permitiría hacer algo con respecto a estos infectores crónicos.

Un mejor tratamiento es el objetivo

El tratamiento para la tuberculosis común generalmente implica cuatro antibióticos diferentes para comenzar, y gradualmente disminuye a dos. Todo el proceso dura unos seis meses. Pero si la bacteria de la tuberculosis es resistente a los antibióticos, la recuperación puede tardar hasta dos años.

"A diferencia de otras enfermedades infecciosas, no se vuelve inmune incluso si ha tenido tuberculosis. Puede infectarse y enfermarse nuevamente, por lo que es importante encontrar soluciones que puedan brindar un tratamiento más suave y a corto plazo", dice Flo. .

La investigación básica del CEMIR es parte de este trabajo.

Los antibióticos están diseñados para matar bacterias. La resistencia a los antibióticos es un problema cada vez mayor. Una solución eficaz puede ser combinar antibióticos con sustancias que estimulan nuestro propio sistema inmunológico. De esta forma, las bacterias serían atacadas desde dos lados y, por lo tanto, tendrían más dificultades para encontrar lugares para esconderse.


Reconocimiento innato de hongos por parte del sistema inmunológico

Los hongos son reconocidos por células del Sistema inmune innato (p.ej. células dendríticas y macrófagos) que se unen a componentes de las paredes celulares de los hongos utilizando receptores de reconocimiento de patrón (PRR) en su superficie. Receptores de lectina tipo C (CLR, por ejemplo, Dectin-1) son PRR particularmente importantes en la inmunidad antifúngica, aunque varios otros PRR también están involucrados, incluido el Receptores tipo Toll (TLR, por ejemplo, TLR2) (Figura 1).

Figura 1. Célula dendrítica decorada con PRR antifúngicos. Tras el reconocimiento de hongos a través de estos receptores, la señalización da como resultado la generación de respuestas inmunitarias adaptativas Th1 / 17 y la activación de células efectoras innatas.

Cuando los PRR se unen a los hongos, envían señales mediante sus colas intracelulares o moléculas asociadas (FcRγ), lo que da como resultado fagocitosis, inicio de mecanismos de muerte (por ejemplo, la producción de especies reactivas de oxígeno) y también ayudan a impulsar la desarrollo de la inmunidad adaptativa. La inmunidad adaptativa a los hongos se comprende solo parcialmente, aunque parece que Células T CD4 + eso hace IFNγ (Th1) o IL-17 (Th17) brindan la mejor protección durante las infecciones por hongos, ya que ayudan a impulsar la destrucción efectiva por parte de las células efectoras innatas, como los neutrófilos y los macrófagos.

Muchos CLR usan la misma molécula de señalización, CARD9, para activar estas respuestas inmunes antifúngicas. Como resultado, los ratones o los seres humanos deficientes en CARD9 son altamente susceptibles a las infecciones por hongos, porque aunque tienen los PRR para unirse a los hongos, los receptores no pueden enviar señales y, por lo tanto, no hay inmunidad. CARD9 es la molécula más importante para activar la respuesta inmunitaria antifúngica descubierta hasta la fecha.


Macrófagos

Los macrófagos son células especializadas involucradas en la detección, fagocitosis y destrucción de bacterias y otros organismos nocivos. Además, también pueden presentar antígenos a las células T e iniciar la inflamación mediante la liberación de moléculas (conocidas como citocinas) que activan otras células.

Figura 1. Macrófagos pulmonares teñidos con Wright-Giemsa

Los macrófagos se originan en la sangre. monocitos que dejan la circulación para diferenciarse en diferentes tejidos. Existe una heterogeneidad sustancial entre cada población de macrófagos, que muy probablemente refleja el nivel requerido de especialización dentro del entorno de cualquier tejido dado. Esta heterogeneidad se refleja en su morfología, el tipo de patógenos que pueden reconocer, así como los niveles de citocinas inflamatorias que producen (p. Ej. IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa). Además, los macrófagos producen especies reactivas de oxígeno, como óxido nítrico, que puede matar las bacterias fagocitadas. La naturaleza heterogénea de estas células puede no ser únicamente el resultado de su proceso de diferenciación, sino que es probable que se herede de sus precursores monocitos.

Los macrófagos migran y circulan dentro de casi todos los tejidos, patrullando en busca de patógenos o eliminando las células muertas. La siguiente tabla describe la ubicación y función de algunas poblaciones de macrófagos diferentes.

Tipo de macrófago

Fagocitosis de pequeñas partículas, células muertas o bacterias. Iniciación y control de la inmunidad a patógenos respiratorios.

Iniciar respuestas inmunes y remodelación del tejido hepático.

Eliminación de neuronas viejas o muertas y control de la inmunidad en el cerebro.

Macrófagos esplénicos (zona marginal, macrófagos metaloofílicos y de pulpa roja)

Zona marginal del bazo, pulpa roja y blanca

Eliminación de glóbulos rojos viejos o disfuncionales.

Los macrófagos son capaces de detectar productos de bacterias y otros microorganismos utilizando un sistema de receptores de reconocimiento como Receptores tipo Toll (TLR). Estos receptores pueden unirse específicamente a diferentes componentes patógenos como azúcares (LPS), ARN, ADN o proteínas extracelulares (por ejemplo, flagelina de flagelos bacterianos).


Mediadores solubles de la respuesta inmune innata

Las discusiones anteriores han aludido a señales químicas que pueden inducir a las células a cambiar varias características fisiológicas, como la expresión de un receptor en particular. Estos factores solubles se secretan durante las respuestas innatas o tempranas inducidas y más tarde durante las respuestas inmunitarias adaptativas.

Citocinas y quimiocinas

A citoquina es una molécula de señalización que permite que las células se comuniquen entre sí a distancias cortas. Las citocinas se secretan en el espacio intercelular y la acción de la citocina induce a la célula receptora a cambiar su fisiología. A quimiocina es un mediador químico soluble similar a las citocinas excepto que su función es atraer células (quimiotaxis) desde distancias más largas.

Visite este sitio web para obtener información sobre la quimiotaxis de fagocitos. La quimiotaxis de fagocitos es el movimiento de los fagocitos de acuerdo con la secreción de mensajeros químicos en forma de interleucinas y otras quimiocinas. ¿Por qué medios un fagocito destruye una bacteria que ha ingerido?
[revel-answer q = & rdquo539635 & Prime] Mostrar respuesta [/ revel-answer]
[hidden-answer a = & rdquo539635 & Prime] La bacteria es digerida por las enzimas digestivas del fagocito & rsquos (contenidas en sus lisosomas). [/ hidden-answer]

Proteínas de Inducción Temprana

Las proteínas inducidas tempranamente son aquellas que no están presentes de manera constitutiva en el cuerpo, pero que se elaboran cuando se necesitan en las primeras etapas de la respuesta inmune innata. Interferones son un ejemplo de proteínas inducidas tempranas. Las células infectadas con virus secretan interferones que viajan a las células adyacentes y las inducen a producir proteínas antivirales. Por tanto, aunque se sacrifique la célula inicial, las células circundantes están protegidas. Otras proteínas inducidas tempranas específicas para los componentes de la pared celular bacteriana son la proteína de unión a manosa y la proteína C reactiva, producidas en el hígado, que se unen específicamente a los componentes polisacáridos de la pared celular bacteriana. Los fagocitos, como los macrófagos, tienen receptores para estas proteínas y, por lo tanto, son capaces de reconocerlos ya que están unidos a las bacterias. Esto acerca al fagocito y la bacteria y mejora la fagocitosis de la bacteria mediante el proceso conocido como opsonización. Opsonización es el marcado de un patógeno para la fagocitosis mediante la unión de un anticuerpo o una proteína antimicrobiana.

Sistema complementario

los complemento El sistema es una serie de proteínas que se encuentran constitutivamente en el plasma sanguíneo. Como tal, estas proteínas no se consideran parte del respuesta inmune inducida temprana, aunque comparten características con algunas de las proteínas antibacterianas de esta clase. Producidos en el hígado, tienen una variedad de funciones en la respuesta inmune innata, utilizando lo que se conoce como la "vía alternativa" de activación del complemento. Además, el complemento también funciona en la respuesta inmune adaptativa, en lo que se denomina la vía clásica. El sistema del complemento consta de varias proteínas que alteran enzimáticamente y fragmentan proteínas posteriores en una serie, por lo que se denomina cascada. Una vez activadas, la serie de reacciones es irreversible y libera fragmentos que tienen las siguientes acciones:

  • Se unen a la membrana celular del patógeno que lo activa, etiquetándolo para fagocitosis (opsonización)
  • Difundir del patógeno y actuar como agentes quimiotácticos para atraer células fagocíticas al sitio de la inflamación
  • Formar poros dañinos en la membrana plasmática del patógeno.

La figura 2 muestra la vía clásica, que requiere anticuerpos de la respuesta inmune adaptativa. La vía alternativa no requiere que se active un anticuerpo.

Figura 2. La vía clásica, utilizada durante las respuestas inmunitarias adaptativas, ocurre cuando C1 reacciona con anticuerpos que se han unido a un antígeno.

La división de la proteína C3 es el paso común a ambas vías. En la vía alternativa, C3 se activa espontáneamente y, después de reaccionar con las moléculas factor P, factor B y factor D, se divide. El fragmento más grande, C3b, se une a la superficie del patógeno y C3a, el fragmento más pequeño, se difunde hacia afuera desde el sitio de activación y atrae a los fagocitos al sitio de infección. La C3b unida a la superficie activa entonces el resto de la cascada, con las últimas cinco proteínas, C5 y ndashC9, formando el complejo de ataque a la membrana (MAC). El MAC puede matar ciertos patógenos al alterar su equilibrio osmótico. El MAC es especialmente eficaz contra una amplia gama de bacterias. La ruta clásica es similar, excepto que las primeras etapas de activación requieren la presencia de un anticuerpo unido al antígeno y, por lo tanto, depende de la respuesta inmune adaptativa. Los primeros fragmentos de la cascada también tienen funciones importantes. Las células fagocíticas, como los macrófagos y los neutrófilos, son atraídas a un sitio de infección por atracción quimiotáctica hacia fragmentos más pequeños del complemento. Además, una vez que llegan, sus receptores para C3b unido a la superficie opsonizan al patógeno para fagocitosis y destrucción.


¿Qué te hace sentir mal?

Los síntomas que experimenta cuando contrae un resfriado o gripe no son solo el resultado de la infección, también son el resultado de la respuesta inmune de su cuerpo a la infección.

Por ejemplo, el Dr. Burns dice: "La fiebre es la respuesta del cuerpo" al virus. El aumento de la temperatura corporal puede inactivar el virus. & Quot;

Cuando contrae una infección, además de los glóbulos blancos, su cuerpo también activa otros sistemas, incluidas las citocinas (mensajeros químicos) y el sistema del complemento (una serie de proteínas diseñadas para matar infecciones).

Estos desencadenan inflamación y pueden causar síntomas como enrojecimiento, calor, hinchazón, dolor. Entonces, su secreción nasal es causada por una respuesta inflamatoria local al virus.

Pero puede tener una infección y no presentar ningún síntoma. Esto se conoce como infección subclínica.

"Es posible que haya recibido una dosis subclínica de la infección en la que se sienta un poco irritable y gruñón mientras lucha contra el virus, pero ni siquiera se da cuenta de que tiene una infección", dijo el Dr. Burns.

Hay una serie de factores que determinarán si se enfermará después de haber estado expuesto a un virus del resfriado o la gripe, que incluyen:

  • si lo ha tenido antes o ha sido vacunado (es decir, su inmunidad al virus)
  • qué tamaño de dosis del virus tienes
  • lo infeccioso y virulento que es el bicho y
  • su salud general y qué tan bien está funcionando su sistema inmunológico.

"La mayoría de las personas sanas tienen un sistema inmunológico sano. Y es normal tener varias infecciones cada año. & Quot;


BIO 140 - Biología humana I - Libro de texto

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Capitulo 25

La respuesta inmune adaptativa: linfocitos T y sus tipos funcionales

  • Explicar las ventajas de la respuesta inmune adaptativa sobre la respuesta inmune innata.
  • Enumere las diversas características de un antígeno.
  • Describir los tipos de receptores de antígenos de células T
  • Resume los pasos del desarrollo de las células T
  • Describir los principales tipos de células T y sus funciones.

Las respuestas inmunitarias innatas (y las respuestas inducidas tempranas) son en muchos casos ineficaces para controlar completamente el crecimiento de patógenos. Sin embargo, retardan el crecimiento del patógeno y dan tiempo para que la respuesta inmune adaptativa fortalezca y controle o elimine el patógeno. El sistema inmunológico innato también envía señales a las células del sistema inmunológico adaptativo, guiándolas sobre cómo atacar al patógeno. Por tanto, estos son los dos brazos importantes de la respuesta inmunitaria.

Los beneficios de la respuesta inmune adaptativa

La especificidad de la respuesta inmune adaptativa y su capacidad para reconocer específicamente y dar una respuesta contra una amplia variedad de patógenos, es su gran fortaleza. Los antígenos, los pequeños grupos químicos que a menudo se asocian con patógenos, son reconocidos por receptores en la superficie de los linfocitos B y T. La respuesta inmune adaptativa a estos antígenos es tan versátil que puede responder a casi cualquier patógeno. Este aumento en la especificidad se debe a que la respuesta inmune adaptativa tiene una forma única de desarrollar hasta 10 11, o 100 billones, de receptores diferentes para reconocer casi todos los patógenos imaginables. ¿Cómo se pueden codificar tantos tipos diferentes de anticuerpos? ¿Y qué hay de las muchas especificidades de las células T? No hay suficiente ADN en una célula para tener un gen separado para cada especificidad. El mecanismo finalmente se elaboró ​​en las décadas de 1970 y 1980 utilizando las nuevas herramientas de la genética molecular.

Enfermedad primaria y memoria inmunológica

La primera exposición del sistema inmunológico a un patógeno se denomina respuesta adaptativa primaria. Los síntomas de una primera infección, denominada enfermedad primaria, son siempre relativamente graves porque se necesita tiempo para que una respuesta inmune adaptativa inicial a un patógeno sea efectiva.

Al volver a exponerse al mismo patógeno, se genera una respuesta inmune adaptativa secundaria, que es más fuerte y más rápida que la respuesta primaria. La respuesta adaptativa secundaria a menudo elimina un patógeno antes de que pueda causar un daño tisular significativo o cualquier síntoma. Sin síntomas, no hay enfermedad y el individuo ni siquiera se da cuenta de la infección. Esta respuesta secundaria es la base de la memoria inmunológica, que nos protege de contraer enfermedades repetidamente del mismo patógeno. Mediante este mecanismo, la exposición de un individuo a patógenos en una etapa temprana de la vida evita que la persona padezca estas enfermedades en el futuro.

Reconocimiento de uno mismo

Una tercera característica importante de la respuesta inmune adaptativa es su capacidad para distinguir entre autoantígenos, los que normalmente están presentes en el cuerpo, y antígenos extraños, aquellos que podrían estar en un patógeno potencial. A medida que las células T y B maduran, existen mecanismos que les impiden reconocer el antígeno propio, lo que evita una respuesta inmunitaria dañina contra el cuerpo. Sin embargo, estos mecanismos no son 100% efectivos y su descomposición conduce a enfermedades autoinmunes, que se discutirán más adelante en este capítulo.

Respuestas inmunitarias mediadas por células T

Las células primarias que controlan la respuesta inmune adaptativa son los linfocitos, las células T y B. Las células T son particularmente importantes, ya que no solo controlan una multitud de respuestas inmunitarias directamente, sino que también controlan las respuestas inmunitarias de las células B en muchos casos. Por lo tanto, muchas de las decisiones sobre cómo atacar un patógeno se toman a nivel de las células T, y el conocimiento de sus tipos funcionales es crucial para comprender el funcionamiento y la regulación de las respuestas inmunitarias adaptativas en su conjunto.

Los linfocitos T reconocen antígenos basándose en un receptor de proteína de dos cadenas. Los más comunes e importantes de ellos son los receptores de células T alfa-beta (Figura 1).

Figura 1: observe las regiones constante y variable de cada cadena, ancladas por la región transmembrana.

Hay dos cadenas en el receptor de células T y cada cadena consta de dos dominios. El dominio de la región variable está más alejado de la membrana de la célula T y se denomina así porque su secuencia de aminoácidos varía entre receptores. Por el contrario, el dominio de la región constante tiene menos variación. Las diferencias en las secuencias de aminoácidos de los dominios variables son la base molecular de la diversidad de antígenos que el receptor puede reconocer. Por tanto, el sitio de unión al antígeno del receptor consta de los extremos terminales de ambas cadenas del receptor, y las secuencias de aminoácidos de esas dos áreas se combinan para determinar su especificidad antigénica. Cada célula T produce solo un tipo de receptor y, por lo tanto, es específico para un solo antígeno en particular.

Antígenos

Los antígenos de los patógenos suelen ser grandes y complejos, y constan de muchos determinantes antigénicos. Un determinante antigénico (epítopo) es una de las pequeñas regiones dentro de un antígeno a las que puede unirse un receptor, y los determinantes antigénicos están limitados por el tamaño del propio receptor. Por lo general, constan de seis o menos residuos de aminoácidos en una proteína, o uno o dos restos de azúcar en un antígeno de carbohidrato. Los determinantes antigénicos de un antígeno de carbohidrato suelen ser menos diversos que los de un antígeno de proteína. Los antígenos de carbohidratos se encuentran en las paredes de las células bacterianas y en los glóbulos rojos (los antígenos del grupo sanguíneo ABO). Los antígenos proteicos son complejos debido a la variedad de formas tridimensionales que pueden asumir las proteínas y son especialmente importantes para las respuestas inmunitarias a los virus y parásitos de gusanos. Es la interacción de la forma del antígeno y la forma complementaria de los aminoácidos del sitio de unión al antígeno lo que explica la base química de la especificidad (Figura 2).

Figura 2: Un antígeno proteico típico tiene múltiples determinantes antigénicos, lo que se muestra por la capacidad de las células T con tres especificidades diferentes para unirse a diferentes partes del mismo antígeno.

Procesamiento y presentación de antígenos

Aunque la Figura 2 muestra los receptores de células T interactuando directamente con determinantes antigénicos, el mecanismo que utilizan las células T para reconocer antígenos es, en realidad, mucho más complejo. Las células T no reconocen los antígenos que flotan libremente o unidos a células cuando aparecen en la superficie del patógeno. Solo reconocen el antígeno en la superficie de células especializadas llamadas células presentadoras de antígeno. Los antígenos son internalizados por estas células. El procesamiento de antígenos es un mecanismo que escinde enzimáticamente el antígeno en trozos más pequeños. Los fragmentos de antígeno se llevan luego a la superficie de la célula y se asocian con un tipo especializado de proteína presentadora de antígeno conocida como molécula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). El MHC es el grupo de genes que codifican estas moléculas presentadoras de antígenos. La asociación de los fragmentos de antígeno con una molécula de MHC en la superficie de una célula se conoce como presentación de antígeno y da como resultado el reconocimiento del antígeno por una célula T. Esta asociación de antígeno y MHC ocurre dentro de la célula, y es el complejo de los dos el que sale a la superficie. La hendidura de unión al péptido es una pequeña hendidura en el extremo de la molécula de MHC que está más lejos de la membrana celular; aquí es donde se encuentra el fragmento procesado de antígeno. Las moléculas de MHC son capaces de presentar una variedad de antígenos, dependiendo de la secuencia de aminoácidos, en sus hendiduras de unión a péptidos. Es la combinación de la molécula de MHC y el fragmento del péptido o carbohidrato original lo que realmente es reconocido físicamente por el receptor de células T (Figura 3).

Dos tipos distintos de moléculas MHC, MHC clase I y MHC clase II, juegan un papel en la presentación de antígenos. Aunque se producen a partir de genes diferentes, ambos tienen funciones similares. Llevan el antígeno procesado a la superficie de la célula a través de una vesícula de transporte y presentan el antígeno a la célula T y su receptor. Sin embargo, los antígenos de diferentes clases de patógenos usan diferentes clases de MHC y toman diferentes rutas a través de la célula para llegar a la superficie para su presentación. Sin embargo, el mecanismo básico es el mismo. Los antígenos se procesan por digestión, se introducen en el sistema de endomembranas de la célula y luego se expresan en la superficie de la célula presentadora de antígenos para el reconocimiento de antígenos por una célula T. Los antígenos intracelulares son típicos de los virus, que se replican dentro de la célula, y de algunos otros parásitos y bacterias intracelulares. Estos antígenos son procesados ​​en el citosol por un complejo enzimático conocido como proteasoma y luego son llevados al retículo endoplásmico por el transportador asociado con el sistema de procesamiento de antígenos (TAP), donde interactúan con las moléculas del MHC de clase I y finalmente son transportados a la célula. superficie por una vesícula de transporte.

Los antígenos extracelulares, característicos de muchas bacterias, parásitos y hongos que no se replican dentro de la célula y el citoplasma rsquos, se introducen en el sistema de endomembranas de la célula mediante endocitosis mediada por receptores. La vesícula resultante se fusiona con vesículas del complejo de Golgi, que contienen moléculas de MHC de clase II preformadas. Después de la fusión de estas dos vesículas y la asociación de antígeno y MHC, la nueva vesícula se abre paso hacia la superficie celular.

Células presentadoras de antígenos profesionales

Muchos tipos de células expresan moléculas de clase I para la presentación de antígenos intracelulares. Estas moléculas de MHC pueden entonces estimular una respuesta inmune de las células T citotóxicas, y eventualmente destruir la célula y el patógeno que contiene. Esto es especialmente importante cuando se trata de la clase más común de patógenos intracelulares, el virus. Los virus infectan casi todos los tejidos del cuerpo, por lo que todos estos tejidos deben ser necesariamente capaces de expresar MHC de clase I o no se puede producir una respuesta de las células T.

Por otro lado, las moléculas del MHC de clase II se expresan solo en las células del sistema inmunológico, específicamente en las células que afectan a otros brazos de la respuesta inmunitaria. Por lo tanto, estas células se denominan células presentadoras de antígenos "profesionales" para distinguirlas de las que portan MHC de clase I. Los tres tipos de presentadores de antígenos profesionales son los macrófagos, las células dendríticas y las células B (Tabla 1).

Los macrófagos estimulan a las células T para que liberen citocinas que mejoran la fagocitosis. Las células dendríticas también matan a los patógenos por fagocitosis (ver Figura 2), pero su función principal es llevar antígenos a los ganglios linfáticos de drenaje regional. Los ganglios linfáticos son los lugares en los que se montan la mayoría de las respuestas de las células T contra los patógenos de los tejidos intersticiales. Los macrófagos se encuentran en la piel y en el revestimiento de las superficies mucosas, como la nasofaringe, el estómago, los pulmones y los intestinos. Las células B también pueden presentar antígenos a las células T, que son necesarias para ciertos tipos de respuestas de anticuerpos, que se tratarán más adelante en este capítulo.

Tabla 1: Clases de células presentadoras de antígenos

MHC Tipo de célula ¿Fagocítico? Función
Clase I Muchos No Estimula la respuesta inmune de las células T citotóxicas
Clase II Macrófago Estimula la fagocitosis y la presentación en el sitio de la infección primaria.
Clase II Ramificado Si, en pañuelos Lleva antígenos a los ganglios linfáticos regionales.
Clase II Célula B Sí, internaliza la Ig de superficie y el antígeno. Estimula la secreción de anticuerpos por las células B

Desarrollo y diferenciación de células T

El proceso de eliminación de las células T que podrían atacar las células del propio cuerpo se denomina tolerancia de las células T. Mientras que los timocitos se encuentran en la corteza del timo, se les conoce como & ldquodouble negativos & rdquo, lo que significa que no portan las moléculas CD4 o CD8 que puede utilizar para seguir sus vías de diferenciación (Figura 4). En la corteza del timo, están expuestos a células epiteliales corticales. En un proceso conocido como selección positiva, los timocitos doble negativos se unen a las moléculas MHC que observan en el epitelio tímico y se seleccionan las moléculas MHC de & ldquoself & rdquo. Este mecanismo destruye muchos timocitos durante la diferenciación de las células T. De hecho, solo el dos por ciento de los timocitos que ingresan al timo lo dejan como células T maduras y funcionales.

Figura 4: Los timocitos ingresan al timo y atraviesan una serie de etapas de desarrollo que aseguran tanto la función como la tolerancia antes de que se vayan y se conviertan en componentes funcionales de la respuesta inmune adaptativa.

Más tarde, las células se vuelven dobles positivas que expresan tanto marcadores CD4 como CD8 y se mueven desde la corteza hasta la unión entre la corteza y la médula. Es aquí donde tiene lugar la selección negativa. En la selección negativa, las células presentadoras de antígenos profesionales llevan al timo desde otras partes del cuerpo los autoantígenos. Las células T que se unen a estos autoantígenos se seleccionan negativamente y mueren por apoptosis. En resumen, las únicas células T que quedan son aquellas que pueden unirse a moléculas MHC del cuerpo con antígenos extraños presentados en sus hendiduras de unión, evitando un ataque a los propios tejidos corporales, al menos en circunstancias normales. Sin embargo, la tolerancia puede romperse por el desarrollo de una respuesta autoinmune, que se discutirá más adelante en este capítulo.

Las células que abandonan el timo se vuelven positivas individuales, expresando CD4 o CD8, pero no ambos (ver Figura 4). Las células T CD4 + se unirán al MHC de clase II y las células CD8 + se unirán al MHC de clase I. La discusión que sigue explica las funciones de estas moléculas y cómo pueden usarse para diferenciar entre los diferentes tipos funcionales de células T.

Mecanismos de las respuestas inmunitarias mediadas por células T

Las células T maduras se activan al reconocer un antígeno extraño procesado en asociación con una molécula de MHC propia y comienzan a dividirse rápidamente por mitosis. Esta proliferación de células T se denomina expansión clonal y es necesaria para que la respuesta inmunitaria sea lo suficientemente fuerte como para controlar eficazmente un patógeno. ¿Cómo selecciona el cuerpo solo las células T que se necesitan contra un patógeno específico? Nuevamente, la especificidad de una célula T se basa en la secuencia de aminoácidos y la forma tridimensional del sitio de unión al antígeno formado por las regiones variables de las dos cadenas del receptor de la célula T (Figura 5). La selección clonal es el proceso de unión del antígeno solo a aquellas células T que tienen receptores específicos para ese antígeno. Cada célula T que se activa tiene un receptor específico "cableado" en su ADN, y toda su progenie tendrá receptores de células T y ADN idénticos, formando clones de la célula T original.

Figura 5: Las células madre se diferencian en células T con receptores específicos, llamados clones. Los clones con receptores específicos para antígenos del patógeno se seleccionan y expanden.

Selección y expansión clonal

La teoría de la selección clonal fue propuesta por Frank Burnet en la década de 1950. Sin embargo, el término selección clonal no es una descripción completa de la teoría, ya que la expansión clonal va de la mano con el proceso de selección. El principio principal de la teoría es que un individuo típico tiene una multitud (10 11) de diferentes tipos de clones de células T en función de sus receptores. En este uso, un clon es un grupo de linfocitos que comparten el mismo receptor de antígeno. Cada clon está necesariamente presente en el cuerpo en pequeñas cantidades. De lo contrario, el cuerpo no tendría espacio para linfocitos con tantas especificidades.

Sólo se estimula la proliferación de aquellos clones de linfocitos cuyos receptores son activados por el antígeno. Tenga en cuenta que la mayoría de los antígenos tienen múltiples determinantes antigénicos, por lo que una respuesta de células T a un antígeno típico implica una respuesta policlonal. Una respuesta policlonal es la estimulación de múltiples clones de células T. Once activated, the selected clones increase in number and make many copies of each cell type, each clone with its unique receptor. By the time this process is complete, the body will have large numbers of specific lymphocytes available to fight the infection (see Figure 5).

The Cellular Basis of Immunological Memory

As already discussed, one of the major features of an adaptive immune response is the development of immunological memory.

During a primary adaptive immune response, both memory T cells and effector T cells are generated. Memory T cells are long-lived and can even persist for a lifetime. Memory cells are primed to act rapidly. Thus, any subsequent exposure to the pathogen will elicit a very rapid T cell response. This rapid, secondary adaptive response generates large numbers of effector T cells so fast that the pathogen is often overwhelmed before it can cause any symptoms of disease. This is what is meant by immunity to a disease. The same pattern of primary and secondary immune responses occurs in B cells and the antibody response, as will be discussed later in the chapter.

T Cell Types and their Functions

In the discussion of T cell development, you saw that mature T cells express either the CD4 marker or the CD8 marker, but not both. These markers are cell adhesion molecules that keep the T cell in close contact with the antigen-presenting cell by directly binding to the MHC molecule (to a different part of the molecule than does the antigen). Thus, T cells and antigen-presenting cells are held together in two ways: by CD4 or CD8 attaching to MHC and by the T cell receptor binding to antigen (Figure 6).

Figure 6: (a) CD4 is associated with helper and regulatory T cells. An extracellular pathogen is processed and presented in the binding cleft of a class II MHC molecule, and this interaction is strengthened by the CD4 molecule. (b) CD8 is associated with cytotoxic T cells. An intracellular pathogen is presented by a class I MHC molecule, and CD8 interacts with it.

Although the correlation is not 100 percent, CD4-bearing T cells are associated with helper functions and CD8-bearing T cells are associated with cytotoxicity. These functional distinctions based on CD4 and CD8 markers are useful in defining the function of each type.

Helper T Cells and their Cytokines

Helper T cells (Th) , bearing the CD4 molecule, function by secreting cytokines that act to enhance other immune responses. There are two classes of Th cells, and they act on different components of the immune response. These cells are not distinguished by their surface molecules but by the characteristic set of cytokines they secrete (Table 2).

Th1 cells are a type of helper T cell that secretes cytokines that regulate the immunological activity and development of a variety of cells, including macrophages and other types of T cells.

Th2 cells , on the other hand, are cytokine-secreting cells that act on B cells to drive their differentiation into plasma cells that make antibody. In fact, T cell help is required for antibody responses to most protein antigens, and these are called T cell-dependent antigens.

Células T citotóxicas

Cytotoxic T cells (Tc) are T cells that kill target cells by inducing apoptosis using the same mechanism as NK cells. They either express Fas ligand, which binds to the fas molecule on the target cell, or act by using perforins and granzymes contained in their cytoplasmic granules. As was discussed earlier with NK cells, killing a virally infected cell before the virus can complete its replication cycle results in the production of no infectious particles. As more Tc cells are developed during an immune response, they overwhelm the ability of the virus to cause disease. In addition, each Tc cell can kill more than one target cell, making them especially effective. Tc cells are so important in the antiviral immune response that some speculate that this was the main reason the adaptive immune response evolved in the first place.

Regulatory T Cells

Regulatory T cells (Treg) , or suppressor T cells, are the most recently discovered of the types listed here, so less is understood about them. In addition to CD4, they bear the molecules CD25 and FOXP3. Exactly how they function is still under investigation, but it is known that they suppress other T cell immune responses. This is an important feature of the immune response, because if clonal expansion during immune responses were allowed to continue uncontrolled, these responses could lead to autoimmune diseases and other medical issues.

Not only do T cells directly destroy pathogens, but they regulate nearly all other types of the adaptive immune response as well, as evidenced by the functions of the T cell types, their surface markers, the cells they work on, and the types of pathogens they work against (see Table 2).

Table 2: Functions of T Cell Types and Their Cytokines

célula T Main target Función Patógeno Surface marker MHC Cytokines or mediators
Tc Infected cells Citotoxicidad Intracelular CD8 Class I Perforins, granzymes, and fas ligand
Th1 Macrófago Helper inducer Extracellular CD4 Clase II Interferon-&gamma and TGF-&beta
Th2 Célula B Helper inducer >Extracellular CD4 Clase II IL-4, IL-6, IL-10, and others
Treg Th cell Suppressor Ninguno CD4, CD25 ? TGF-&beta and IL-10

Revisión del capítulo

T cells recognize antigens with their antigen receptor, a complex of two protein chains on their surface. They do not recognize self-antigens, however, but only processed antigen presented on their surfaces in a binding groove of a major histocompatibility complex molecule. T cells develop in the thymus, where they learn to use self-MHC molecules to recognize only foreign antigens, thus making them tolerant to self-antigens. There are several functional types of T lymphocytes, the major ones being helper, regulatory, and cytotoxic T cells.


How does cancer evade the immune system? New mechanism revealed

Cancer’s ability to elude our body’s immune system has long puzzled researchers. The latest study pinpoints one of cancer’s protective cloaks and investigates a way to remove it.

Share on Pinterest Cancer and its interaction with the immune system is a complex story.

Cancer cells are cells that have gone awry they both multiply unchecked and function incorrectly. Normally, cells that are faulty, dead, or dying are cleared away by the immune system.

Macrophages — a type of white blood cell — are largely responsible for the consumption and destruction of foreign invaders and errant cells.

Although macrophages normally carry out their attacks with ruthless efficiency, some cancer cells manage to evade their roaming gaze. How do cancer cells fly under the immune system’s radar?

In 2009, Dr. Irving Weissman, director of Stanford’s Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, published research that goes some way toward answering this question. They identified a “don’t eat me” signal on cancer cells.

Dr. Weissman demonstrated that particularly aggressive cancer cells express higher levels of CD47 — a transmembrane protein — on their cell surface. CD47 binds to a protein called SIRPalpha on the surface of macrophages, reducing their ability to attack and kill the cancer cells.

Studies in animals have shown that treatment with an anti-CD47 antibody significantly increases macrophages ability to kill cancer cells. In some mouse models of cancer, the treatment even led to a cure. Clinical trials are underway to gauge whether this approach will be as successful in humans.

Recently, Dr. Weissman’s team published another paper, outlining research that uncovers another “don’t eat me” signal. This time, the molecule in focus is a cell surface protein called major histocompatibility complex class 1 (MHC class 1).

The researchers found that tumors with higher levels of MHC class 1 on their cell surfaces are more resilient to anti-CD47 treatment.

Adaptive immunity forms the basis of immunological memory — once our immune system has responded to a specific pathogen, if it meets the same intruder again, it can mount a swift and specific response. MHC class 1 are an important part of this wing of the immune system.

MHC class 1 are found on the surfaces of most cells. They take portions of internal cellular proteins and display them on the cell’s surface, providing a snapshot of the cell’s health. If the cell’s protein flags are abnormal, T cells destroy it. This interaction between MHC class 1 and T cells has been well described, but how macrophages are involved was not fully understood.

The current study found that a protein — LILRB1 — on the surface of macrophages binds to a part of MHC class 1 on the surface of cancer cells. Once it has bound, it prevents the macrophage from consuming and killing the cell. This response was seen both in a laboratory dish and in mice with human tumors.

By inhibiting the CD47-mediated pathway and the LILRB1 pathway, interfering with both “don’t eat me” signals, tumor growth was significantly slowed in mice. The results are published this week in Inmunología de la naturaleza.

“ Simultaneously blocking both these pathways in mice resulted in the infiltration of the tumor with many types of immune cells and significantly promoted tumor clearance, resulting in smaller tumors overall.”

Amira Barkal, graduate student, joint lead author

Barkal continues, “We are excited about the possibility of a double- or perhaps even triple-pronged therapy in humans in which we combine multiple blockades to cancer growth.”

Immunotherapy for cancer is a rapidly developing field, but the story is a complex one. Different cancers have different immunological fingerprints for instance, some human cancer cells reduce the levels of MHC class 1 on their cell surface, helping them to evade T cells.

Individuals with these cancers might not respond particularly well to therapies designed to enhance T cell activity. However, these cancers might be more vulnerable to an anti-CD47 approach. This also works the other way around, cancers with plentiful MHC class 1 might be less affected by anti-CD47 treatment.

Uncovering how cancer cells avoid cell death and understanding how these pathways might be overturned is a difficult but critical endeavor. This study marks another step toward teaching our immune system how to slow cancer’s march.


What is the skin’s innate immune response?

The innate immune response is immediate and is not dependent on previous immunological memory.

Queratinocitos

Keratinocytes are the predominant cells in the epidermis. They act as the first line of innate immune defence against infection. They express Toll-like receptors (TLRs), which are pattern-recognition receptors (PRRs) that detect conserved molecules on pathogens and trigger an inflammatory response.

Keratinocytes communicate with the rest of the immune system through:

    (cathelicidins and β-defensins)
  • Signalling cytokines (eg, interleukin –1β [IL–1β])
  • Chemokines , which attract other immune cells to the epidermis
  • Direct activation of primed T lymphocytes and NK cells (through major histocompatibility complex I [MHC-I]).

Macrophages and neutrophils

Macrophages are phagocytic cells that can discriminate between the body's cells (self) and foreign molecules. After phagocytosis by macrophages, an invading pathogen is killed inside the cell. Activated macrophages recruit neutrophils to enter the circulation and travel to sites of infection or inflammation .

Neutrophils are the first cells to respond to infection. They directly attack microorganisms by phagocytosis and by degranulation of toxic substances.

Dendritic cells

Epidermal and dermal dendritic cells are involved in both the innate and adaptive immune responses. During the innate response:

  • Dendritic cells possess TLRs that can be activated by microbial components
  • Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) produce large amounts of interferon-γ (IFN-γ) in response to viral infection.

Natural killer cells

NK cells are cytotoxic lymphocytes that can eliminate virally infected cells and cancer cells without antigen presentation or priming.

NK cells are activated by interferons or other cytokines released from macrophages. NK cells express inhibitor receptors that recognise MHC–I and prevent undesirable attacks on self. They can kill target cells through the perforin-granzyme pathway, which induces apoptosis (programmed cell death).

Mastocitos

Mast cells are activated in response to allergic reactions and produce cytoplasmic granules filled with pre-formed inflammatory mediators , such as histamine . They release these granules when their high-affinity immunoglobulin E ( IgE ) receptor (FcεRI) on the mast cell surface reacts upon contact with stimuli such as allergens , venoms, IgE antibodies , and medications.

These mediators can result in pruritic weals due to increased vascular permeability ( urticaria ). In rare cases, mast cell activation can lead to anaphylaxis , characterised by bronchoconstriction, dizziness, and syncope .

Eosinófilos

Eosinophils enter the skin in pathological conditions such as parasitic infestations and atopic dermatitis . Eosinophils are attracted to immunoglobulins such as IgE that are bound to complement proteins on the surface of large organisms such as helminths .

The eosinophils release cytoplasmic cytotoxic granules to kill the parasite (an innate immune response) and promote Th2 helper T cell differentiation upon release (an adaptive immune response).


Vaccines can prevent diseases that aren’t targeted, researchers say

A measles vaccine protects against measles infection. By introducing a bit of weakened virus, the immune system learns how to deal with it, so when a real measles virus comes along, it can eliminate it. But does the immune system learn more from the vaccine? Recent research suggests, rather intriguingly, that it does.

Our group first noticed this phenomenon in Guinea-Bissau in west Africa more than 30 years ago. We followed a large sample of the population, with regular home visits.

The focus was on nutritional status, but as a service to the community, in December 1979, we provided a measles vaccine for all children.

The following year, we observed something amazing: the measles vaccine reduced overall mortality by more than 70 per cent – much more than could be explained by the prevention of measles infection, which only caused around 10-15 per cent of all deaths at that time.

During further research, it became clear that the effect of these vaccines on overall health couldn’t be explained by their disease-specific effects.

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Vaccines also affect the risk of other infections. We coined these effects the “non-specific effects” of vaccine.

Two types of vaccines

There are two major types of vaccines, live and non-live. Live vaccines contain the disease organism in a weakened form. They create a mild natural infection in the body, usually so mild that there are no symptoms.

These vaccines give good protection against the disease they were designed for from the first dose. (Though these vaccines have the very rare potential to cause real disease, particularly in people with compromised immune systems.)

Non-live vaccines contain the killed disease organism or parts of it. They are not very good at stimulating the immune system and usually have to be given with a helper substance, known as an “adjuvant”, and in several shots to give disease protection.

The non-live vaccines can never create the real disease, so most doctors prefer them over live vaccines.

We have now investigated four live vaccines and six non-live vaccines, in Guinea-Bissau and other low-income countries, as well as in Denmark. A consistent pattern has emerged.

The live vaccines reduce death and disease much more than can be explained by the specific protection. But the non-live vaccines, in spite of protecting against the vaccine disease, are associated with negative effects on health, including death, particularly for girls. Here are two examples.

BCG vaccine is a live vaccine against tuberculosis. It is recommended at birth in poor countries. But newborns with low birth weight are normally vaccinated later. We tested the effect of BCG vaccine on overall health in this group.

We randomly allocated Guinean children who weighed less than 2.5kg to receive BCG at birth or the usual delayed BCG.

In the first month of life, deaths from any cause were reduced by more than a third in children who received the vaccine versus those who didn’t. Children don’t die from tuberculosis in the first month of life.

But BCG reduced their risk of dying from sepsis and pneumonia – a purely non-specific effect of BCG, which had nothing to do with protection against tuberculosis.

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In sub-Saharan Africa, BCG is often given with delay. Currently, only around 50 per cent of all children, irrespective of weight, receive BCG at birth.

If our results are correct, it would be possible to prevent 200,000 babies dying each year simply by making sure that all children received the BCG vaccine at birth.

Diphtheria, tetanus and pertussis (DTP) vaccine is a non-live vaccine against three serious and potentially deadly diseases. So it has been assumed that introducing it would reduce overall mortality.

But when we tested what had happened when the DTP vaccine was introduced in Guinea-Bissau, we were very surprised. In spite of protecting against the diseases, DTP-vaccinated children had fivefold higher mortality than children who didn’t receive the vaccine.

We have repeated this finding many times. Protection against diphtheria, tetanus and pertussis seems to come at a very high price: increased risk of dying from other infections, such as respiratory infections, particularly for females.

Translated into absolute numbers, the results indicate that the use of DTP vaccine in sub-Saharan Africa may cost tens of thousands of female lives every year.

These are just two examples among many studies done by our team. Besides BCG, we have found beneficial non-specific effects of the live measles, smallpox and oral polio vaccines.

And besides DTP, we have found negative effects in females of the non-live pentavalent vaccine (which combines immunisation against five diseases), as well as the inactivated polio, hepatitis B and H1N1 influenza vaccines, and we also predicted a negative effect of the new malaria vaccine in females.

Not many places have the kind of data needed to conduct these studies, but other research groups are now starting to replicate our findings in other poor regions of Africa and Asia.

The same patterns have also been seen in wealthy countries. For instance, a recent US study found that the risk of getting hospitalised for other infections was halved among children who had a live versus a non-live vaccine.

The World Health Organisation recently reviewed the evidence for non-specific effects of the live BCG and measles vaccine and the non-live DTP vaccine and concluded that BCG and measles-containing vaccines could reduce overall mortality by more than expected, while higher all cause mortality may be associated with receipt of DTP.

Effect of vaccines on the immune system

The immune system has traditionally been divided into the innate and the adaptive immune system, with the innate seen as the first line of defence, with no memory of previous pathogens.

The adaptive has been seen as the place where the memory of disease organisms develops, which can be measured in the antibodies the disease creates. The protective effect of vaccines has largely been ascribed to the ability to induce antibodies.

However, recent research has taught us that the immune system is more complex. The innate immune system also learns when exposed to a disease organism.

In a recent experiment, we showed that volunteers who received a BCG vaccine four weeks before a yellow fever vaccine had much less yellow fever virus in the blood, and this was because BCG vaccine trained their innate immune cells to become more vigilant.

So we now have evidence that a vaccine can change the immune response to subsequent unrelated infections in humans. This goes a long way to explaining how vaccines can influence other diseases and overall health.

Hard to find what you’re not looking for

Vaccines have been used for centuries. So if they have such profound effects on the risk of other diseases, why didn’t we discover this a long time ago? The short answer is that you can’t discover what you’re not looking for.

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Everybody has been convinced that vaccines affected only the target infection, so their effect on other infections and overall health was not studied. So while there are many studies that show that vaccines have protective effects, there is no data that shows that vaccines solamente have protective effects.

It is time to change our perception of vaccines: they are not merely a protective tool against a specific disease they affect the immune system broadly. In the case of live vaccines, the immune system is strengthened. In contrast, non-live vaccines seem to have a negative effect on the immune system in females.

The latter finding is an obvious cause for concern, particularly since it would be undesirable to stop using, say, the DTP vaccine, as it protects against three severe diseases.

Fortunately, there is something to do. It appears that if a live vaccine is given after a non-live vaccine, the negative effect of the non-live vaccine may be mitigated. So there is an urgent need for studies testing different sequences of live and non-live vaccines.

Studies into the overall health effects of vaccines are providing new insights about the immune system and how it may be trained by vaccines.

Live vaccines seem to be potent immune trainers, and with this new knowledge we may be able to reduce global child mortality by more than a million deaths a year. With smarter use of vaccines, we may also be able to reduce disease and improve child health in wealthy countries.

Christine Stabell Benn is a professor of global health at the University of Southern Denmark. This article originally appeared on The Conversation


Harmful Bacteria Masquerade as Red Blood Cells to Evade the Immune System

Even single cells must sometimes be masters of disguise.

Various types of harmful bacteria, for example, masquerade as human cells to evade the immune system, blanketing their surfaces with molecules that resemble our own. The clever trick effectively gives the pathogens “cloaks of invisibility,” says David Gonzalez, a biochemist and microbiologist at the University of California, San Diego.

Now, Gonzalez and his team have discovered a new form of this microbial mimicry that’s especially macabre. To avoid being snuffed out by the immune system, the bacteria that cause strep throat tear apart red blood cells and then dress themselves in the debris, as reported today in the journal Cell Reports.

When this strategy works, the bacteria, called Group A Streptococcus (group A strep), remain concealed while they wreak havoc on the body, the study’s mouse experiments show. But when a protein in the bacteria responsible for the sanguine disguise is snipped out of the strep genome, the microbes are left exposed, allowing the immune system to attack the pathogens and prevent a potentially deadly infection.

Understanding the biology behind group A strep’s bloody disappearing act might aid the search for new drugs that “uncloak the bacteria so they can be effectively cleared or killed,” says Martina Sanderson-Smith, a molecular microbiologist at the University of Wollongong in Australia who wasn’t involved in the study. “This is an example of discovery science at its best.”

Among pathogens, group A strep is something of a Swiss Army knife. These versatile microbes can colonize the skin, throat, genitals and more, and they infect hundreds of millions of people each year. Many infections don’t progress further than an annoying rash or sore throat, but under more dire circumstances, the bacteria can threaten lives with conditions like rheumatic fever, toxic shock syndrome or flesh-eating disease.

A microbiologist at the Max-Planck-Institute for Infection Biology prepares a bacterial colony of the strain Streptococcus pyogenes, the primary species in group A strep, on a blood agar plate. (Wolfgang Kumm / Picture Alliance via Getty Images)

Though antibiotics against group A strep exist, resistance to some drugs is growing among strains worldwide, and no vaccines are commercially available. Finding new treatments to combat these pathogens, Gonzalez says, could prevent some of the 500,000-plus deaths they cause annually.

Much of how group A strep manages to outsmart the body’s defenses remains mysterious. To better understand the bacteria’s elusive ways, Gonzalez and his lab have spent the past few years studying the suite of molecules produced by the pathogen during infection. Some of these molecules stick to red blood cells, including a handful of proteins that can rip the cells to shreds.

But when the researchers used nanoparticles coated with pieces of blood cells as bait, they snared a new protein called S protein. Instead of tearing blood cells apart, this molecule allowed the bacteria to cling to the pieces left behind.

At first, the seemingly innocuous stickiness of S protein baffled Gonzalez and his team. But they soon realized it might allow the bacteria to pass as the very cells they’d destroyed—the microscopic equivalent of wolves in sheep’s clothing.

The deception is an unusual tactic, but an effective one, says co-first author Anaamika Campeau, a biochemist in Gonzalez’s lab. To hide any features that might incriminate group A strep as foreign invaders, the microbes plaster themselves with pieces of cells the immune system sees all the time and knows not to attack, she explains. “Once we kind of came to that idea, it all sort of fell into place.”

The interaction between group A strep and red blood cells was so strong that the bacteria turned bright crimson when plopped into solutions of human blood. Immune cells, flummoxed by the bloody disguise, largely failed to capture and kill the would-be invaders.

When the researchers generated a mutant strain of the bacteria that couldn’t make S protein, however, it struggled to disguise itself, turning only faintly pink in the presence of blood. The modified pathogens didn’t fool the immune cells, which quickly gobbled up their targets.

Normal group A strep (right) turn bright red when they’re mixed with red blood cells, disguising themselves as the blood cells. Group A strep missing S protein (middle) are only faintly pink. A strain with S protein added back (right) look normal. (Wierzbicki et al. / Cell Reports 2019)

To test the potency of S protein’s evasive effects, the researchers then injected each of the two bacterial strains into mice. While nearly all the animals infected with typical group A strep rapidly lost weight and died, every mouse that got the mutant microbes survived and remained at a healthy size.

The difference was so striking that, at first, Gonzalez and his team were certain they’d made a mistake. But even with more than the lethal dose of mutant bacteria, he says, “the mice were still just as happy as can be.”

Microbes mimicking host cells isn’t a new biological trick, says Tiara Pérez Morales, a molecular microbiologist at Benedictine University who wasn’t involved in the study. But the new study puts a plot twist on an old story. “They’re putting on a costume and pretending they’re red blood cells,” she says. “I don’t think I can think of anything else like it.”

The loss of S protein so severely hamstrings the bacteria that the molecule could be an appealing target for new drugs in the future, Sanderson-Smith says. Blocking the protein’s activity during infection would essentially leave the bacteria in the buff, helping immune cells identify and destroy the pathogens.

A graphical abstract of pathogen Group A Streptococcus camouflaged as red blood cells. (Dorota Wierzbicki)

Gonzalez hopes that S-protein-based treatments will go beyond simply unmasking group A strep. After receiving a hefty dose of the mutant bacteria, mice began to churn out immune proteins—an indication, he says, that the altered strain had alerted the body to its presence without causing it serious harm. The microbes, it seemed, had become a living vaccine.

The team then conducted a final experiment, dosing mice with either the mutant bacteria or a saline solution before reinfecting them with normal group A strep three weeks later. While 90 percent of the animals given saline died within ten days, seven out of the eight mice that had first been exposed to the mutant strain pulled through.

“That was exciting to see,” says Pérez Morales, adding that the findings could prove especially significant if they can be repeated in other members of the Streptococcus genus, which includes several other pathogens that appear to also make S protein.

But Pérez Morales and Sanderson-Smith caution that a lot more needs to happen before human vaccination can be considered. Microbes and the immune cells they parry with are extremely complex and ever-evolving, and what works in mice doesn’t always translate into people. Other vaccine candidates have shown promise over the years, but they’ve encountered several hurdles that have kept them out of the clinic.

Still, as the issue of antibiotic resistance continues to balloon worldwide, this study highlights the importance of taking creative new approaches to treatment. “We need alternatives,” Pérez Morales says. “We can’t just keep hitting this problem with antibiotics.”


Ver el vídeo: LOS MACRÓFAGOS Y FAGOCITOSIS. FUNCIONES INMUNOLOGICAS (Febrero 2023).