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14.12: Pleiotropía y trastornos humanos - Biología

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Según los experimentos de Mendel, podría imaginarse que todos los genes controlan una sola característica, están presentes en dos copias y afectan algún aspecto inofensivo de la apariencia de un organismo (como el color, la altura o la forma). Por ejemplo, ¿cómo podemos explicar observaciones como las siguientes?

  • El trastorno genético síndrome de Marfan es causado por una mutación en un gen, sin embargo, afecta muchos aspectos del crecimiento y desarrollo, incluida la altura, la visión y la función cardíaca.

Para comprender observaciones como estas, debemos analizar más profundamente qué son los genes. En lugar de "factores hereditarios" abstractos, los genes son tramos de ADN que se encuentran en los cromosomas, y la mayoría de ellos codifican (especifican la secuencia de) proteínas que realizan un determinado trabajo en la célula o el cuerpo. En este artículo, veremos con más detalle los genes que afectan a múltiples características (pleiotropía).

Pleiotropía

Cuando hablamos de los experimentos de Mendel con plantas de flores púrpuras y blancas, no mencionamos ningún otro fenotipo asociado con los dos colores de flores. Sin embargo, Mendel notó que los colores de las flores siempre estaban correlacionados con otras dos características: el color de la cubierta de la semilla (que cubre la semilla) y el color de las axilas (uniones donde las hojas se encuentran con el tallo principal).[1]. En las plantas con flores blancas, las cubiertas de las semillas y las axilas eran incoloras, mientras que en las plantas con flores púrpuras, las cubiertas de las semillas eran de color marrón grisáceo y las axilas eran rojizas. Por lo tanto, en lugar de afectar solo una característica, el gen del color de la flor en realidad afectó a tres.

Basado en un diagrama similar de Ingrid Lobo

Se dice que genes como este, que afectan a múltiples aspectos aparentemente no relacionados del fenotipo de un organismo, son pleiotrópico (pleio- = muchos, -trópico = efectos)[2]. Ahora sabemos que el gen del color de la flor de Mendel codifica una proteína reguladora que activa la biosíntesis de pigmentos y que funciona en varias partes diferentes de la planta de guisantes (flores, semillas y axilas de las hojas). Por lo tanto, todos los fenotipos aparentemente no relacionados se remontan a un defecto en un solo gen con varias funciones.

Los alelos de los genes pleiotrópicos se transmiten de la misma forma que los alelos de los genes que afectan a rasgos individuales. En estos casos, la diferencia es que el fenotipo contiene múltiples elementos. Estos elementos se especifican como un paquete, y habría una versión dominante y recesiva de este paquete de rasgos.

Pleiotropía en trastornos genéticos humanos

Los genes afectados en los trastornos genéticos humanos suelen ser pleiotrópicos. Por ejemplo, las personas con el trastorno hereditario síndrome de Marfan pueden tener una constelación de síntomas aparentemente no relacionados[3]:

  • Altura inusualmente alta
  • Dedos de manos y pies delgados
  • Dislocación del cristalino del ojo.
  • Problemas cardíacos (en los que la aorta, el vaso sanguíneo grande que transporta la sangre desde el corazón, se abulta o se rompe).

Estos síntomas no parecen estar directamente relacionados entre sí, pero resulta que todos se remontan a la mutación de un solo gen. Este gen codifica una proteína que se ensambla en cadenas, creando fibrillas elásticas que dan fuerza y ​​flexibilidad a los tejidos conectivos del cuerpo.[4]. Las mutaciones que causan enfermedades en el síndrome de Marfan reducen la cantidad de proteína funcional producida, lo que resulta en menos fibrillas. El ojo y la aorta normalmente contienen muchas fibrillas que ayudan a mantener la estructura, lo que explica por qué estos dos órganos se ven fuertemente afectados en el síndrome de Marfan.[5]. Además, las fibrillas sirven como "estantes de almacenamiento" para los factores de crecimiento. Cuando hay menos de ellos en el síndrome de Marfan, los factores de crecimiento no se pueden archivar y, por lo tanto, causan un crecimiento excesivo (lo que lleva a la característica constitución alta y delgada de Marfan).[6].



Pleiotropía en enfermedades oculares y rasgos relacionados

Abstracto

La pleiotropía juega un papel importante en la profundización de nuestra comprensión de la biología y las enfermedades humanas. Los resultados de los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) indican que la pleiotropía está muy extendida en el genoma humano. La caracterización de estos mecanismos pleiotrópicos no solo ayuda a explicar la arquitectura genética compartida entre diferentes enfermedades y rasgos, sino que también contribuye a nuevos conocimientos en genética oftálmica. En este capítulo, nos centramos en los resultados de GWAS para ilustrar el interesante fenómeno de la pleiotropía, proporcionar ejemplos de enfermedades y rasgos relacionados con los ojos y explicar sus implicaciones para la medicina genómica. Una mayor comprensión de la pleiotropía contribuye inevitablemente a los avances en la medicina de precisión.


¿Qué es la pleiotropía?

Por definición, la pleiotropía es una situación en la que un gen controla la expresión de múltiples rasgos fenotípicos. Estos rasgos no tienen que estar claramente vinculados, es decir, la forma y el color de los ojos, pero en cambio pueden no estar relacionados en absoluto. En muchos casos, este efecto de rasgos múltiples se debe a que un gen codifica un determinado producto, mientras que esa proteína / producto tiene múltiples propósitos en el cuerpo, cataliza numerosas reacciones o interactúa con varios receptores de señales. De esta manera, un solo gen puede tener un impacto medible en diferentes sistemas.

Los efectos pleiotrópicos se notan más comúnmente junto con trastornos genéticos, ya que una mutación en un solo gen puede resultar en múltiples problemas que afectan el crecimiento y el desarrollo, es decir, altura, peso, desarrollo esquelético. Si no hubiera habido una mutación en ese gen, el impacto pleiotrópico podría haber pasado desapercibido. Algunos de los trastornos genéticos relacionados con la pleiotropía incluyen la anemia de células falciformes, el síndrome de Marfan y la fenilcetonuria, entre otros.

Hay varios tipos de pleiotropía, incluida la pleiotropía del desarrollo, la pleiotropía genética, la pleiotropía selectiva y la pleiotropía antagonista, todas las cuales discutiremos con más detalle a continuación.


Ejemplos de pleiotropía

Un ejemplo de pleiotropía que ocurre en humanos es enfermedad de célula falciforme. El trastorno de células falciformes es el resultado del desarrollo de glóbulos rojos de forma anormal. Los glóbulos rojos normales tienen una forma de disco bicóncava y contienen enormes cantidades de una proteína llamada hemoglobina.

La hemoglobina ayuda a los glóbulos rojos a unirse y transportar oxígeno a las células y tejidos del cuerpo. La anemia drepanocítica es el resultado de una mutación en el gen de la beta-globina. Esta mutación da como resultado glóbulos rojos que tienen forma de hoz, lo que hace que se agrupen y se atasquen en los vasos sanguíneos, bloqueando el flujo sanguíneo normal. La única mutación del gen de la beta-globina da lugar a diversas complicaciones de salud y daña múltiples órganos, incluidos el corazón, el cerebro y los pulmones.

Fenilcetonuria o PKU, es otra enfermedad resultante de la pleiotropía. La PKU es causada por una mutación del gen responsable de la producción de una enzima llamada fenilalanina hidroxilasa. Esta enzima descompone el aminoácido fenilalanina que obtenemos de la digestión de proteínas. Sin esta enzima, los niveles del aminoácido fenilalanina aumentan en la sangre y dañan el sistema nervioso de los bebés. El trastorno de PKU puede provocar varias afecciones en los bebés, incluidas discapacidades intelectuales, convulsiones, problemas cardíacos y retrasos en el desarrollo.

Rasgo de pluma encrespada

los rasgo de pluma encrespada es un ejemplo de pleiotropía visto en pollos. Los pollos con este gen de las plumas mutado en particular muestran plumas que se curvan hacia afuera en lugar de estar acostadas. Además de las plumas rizadas, otros efectos pleiotrópicos incluyen un metabolismo más rápido y órganos agrandados. El rizado de las plumas conduce a una pérdida de calor corporal que requiere un metabolismo basal más rápido para mantener la homeostasis. Otros cambios biológicos incluyen un mayor consumo de alimentos, infertilidad y retrasos en la maduración sexual.


Estudios de asociación de todo el fenoma que demuestran pleiotropía de variantes genéticas dentro de FTO con y sin ajuste por índice de masa corporal

Los estudios de asociación de todo el fenómeno (PheWAS) han demostrado su utilidad para validar asociaciones genéticas derivadas de estudios genéticos tradicionales, así como para identificar nuevas asociaciones genéticas. Aquí utilizamos un PheWAS basado en un registro de salud electrónico (EHR) para explorar la pleiotropía de variantes genéticas en el gen asociado a la masa grasa y la obesidad (FTO), algunas de las cuales se han asociado previamente con la obesidad y la diabetes tipo 2 (T2D). Utilizamos una población de 10.487 individuos de ascendencia europea con genotipado de todo el genoma de la red de registros médicos electrónicos y genómica (eMERGE) y otra población de 13.711 individuos de ascendencia europea del biobanco de ADN BioVU en Vanderbilt genotipados con Illumina HumanExome BeadChip. Un metanálisis de las dos poblaciones de estudio replicó las asociaciones bien descritas entre las variantes de FTO y la obesidad (odds ratio [OR] = 1,25, intervalo de confianza del 95% = 1,11-1,24, p = 2,10 × 10 (-9)) y FTO variantes y DT2 (OR = 1,14, IC del 95% = 1,08-1,21, p = 2,34 × 10 (-6)). El metanálisis también demostró que la variante de FTO rs8050136 se asoció significativamente con la apnea del sueño (OR = 1,14, IC del 95% = 1,07-1,22, p = 3,33 × 10 (-5)); sin embargo, la asociación se atenuó después del ajuste por masa corporal. índice (IMC). Las nuevas asociaciones fenotípicas con variantes de FTO asociadas a la obesidad incluyeron enfermedad fibroquística de la mama (rs9941349, OR = 0,81, IC del 95% = 0,74-0,91, p = 5,41 × 10 (-5)) y tendencias hacia asociaciones con enfermedad hepática no alcohólica y enfermedad de gram -infecciones bacterianas positivas. Las variantes de FTO no asociadas con la obesidad demostraron otras posibles asociaciones de enfermedades, incluidos los trastornos no inflamatorios del cuello uterino y la periodontitis crónica. Estos resultados sugieren que las variantes genéticas en FTO pueden tener asociaciones pleiotrópicas, algunas de las cuales no están mediadas por la obesidad.

Palabras clave: Pleiotropía de asociación genética BMI Exome chip FTO PheWAS.


Desentrañar el complejo modelo genético de la fibrosis quística: efectos pleiotrópicos de los genes modificadores en las morbilidades tempranas relacionadas con la fibrosis quística

La existencia de pleiotropía en trastornos con afectación de múltiples órganos puede sugerir dianas terapéuticas que podrían mejorar la gravedad general de la enfermedad. Aquí evaluamos la pleiotropía de genes modificadores en la fibrosis quística (FQ). La FQ, causada por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), afecta los pulmones, el hígado, el páncreas y los intestinos. Sin embargo, los genes modificadores contribuyen a una gravedad variable de la enfermedad en los órganos afectados, incluso en individuos con el mismo genotipo CFTR. Buscamos determinar si SLC26A9, SLC9A3 y SLC6A14, que contribuyen al íleo meconial en la FQ, son pleiotrópicos para otras comorbilidades de FQ que afectan de forma temprana. En la población canadiense con FQ, evaluamos la evidencia de los efectos pleiotrópicos sobre (1) la gravedad de la enfermedad pulmonar pediátrica (n = 815), (2) la edad al momento de la primera adquisición de Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) (n = 730) y (3 ) daño pancreático prenatal medido por tripsinógeno inmunorreactivo (n = 126). Una estrategia analítica de múltiples fenotipos evaluó la evidencia de pleiotropía en presencia de correlación fenotípica. Requerimos que los mismos alelos se asociaran con efectos perjudiciales. SLC26A9 fue pleiotrópico para íleo meconial y daño pancreático (p = 0,002 en rs7512462), SLC9A3 para íleo meconial y enfermedad pulmonar (p = 1,5 × 10 (-6) en rs17563161) y SLC6A14 para íleo meconial y enfermedad pulmonar y edad a primera infección por P. aeruginosa (p = 0,0002 yp = 0,006 en rs3788766, respectivamente). Los alelos de riesgo de íleo meconial en SLC26A9, SLC9A3 y SLC6A14 son pleiotrópicos, lo que aumenta el riesgo de otras comorbilidades tempranas de FQ. Además, las comorbilidades que afectan al mismo órgano tienden a asociarse con los mismos genes. La existencia de pleiotropía dentro de este único trastorno sugiere que las estrategias terapéuticas complementarias para aumentar el transporte de solutos beneficiarán a múltiples tejidos asociados a la FQ.


Contenido

Los rasgos pleiotrópicos habían sido previamente reconocidos en la comunidad científica, pero no se habían experimentado hasta el experimento de la planta de guisantes de 1866 de Gregor Mendel. Mendel reconoció que ciertos rasgos de la planta de guisantes (color de la cubierta de la semilla, color de la flor y manchas axiales) parecían heredarse juntos, sin embargo, su correlación con un solo gen nunca ha sido probada. El término "pleiotropía" fue acuñado por primera vez por Ludwig Plate en su Festschrift, que se publicó en 1910. [3] Originalmente definió la pleiotropía como ocurre cuando "varias características dependen de. [Herencia] estas características siempre aparecerán juntas y pueden por lo tanto aparecen correlacionados ". [4] Esta definición todavía se utiliza en la actualidad.

Después de la definición de Plate, Hans Gruneberg fue el primero en estudiar los mecanismos de la pleiotropía. [3] En 1938 Gruneberg publicó un artículo dividiendo la pleiotropía en dos tipos distintos: pleiotropía "genuina" y "espuria". La pleiotropía "genuina" es cuando dos productos primarios distintos surgen de un locus. La pleiotropía "espuria", por otro lado, es cuando un producto primario se utiliza de diferentes maneras o cuando un producto primario inicia una cascada de eventos con diferentes consecuencias fenotípicas. Gruneberg llegó a estas distinciones después de experimentar en ratas con mutaciones esqueléticas. Reconoció que la pleiotropía "espuria" estaba presente en la mutación, mientras que la pleiotropía "genuina" no lo estaba, invalidando así parcialmente su propia teoría original. [5] A través de investigaciones posteriores, se ha establecido que la definición de Gruneberg de pleiotropía "espuria" es lo que ahora identificamos simplemente como "pleiotropía". [3]

En 1941, los genetistas estadounidenses George Beadle y Edward Tatum invalidaron aún más la definición de Gruneberg de pleiotropía "genuina", defendiendo en cambio la hipótesis de "un gen-una enzima" que fue originalmente introducida por el biólogo francés Lucien Cuénot en 1903. [3] [6] Esto La hipótesis cambió la investigación futura con respecto a la pleiotropía hacia cómo un solo gen puede producir varios fenotipos.

A mediados de la década de 1950, Richard Goldschmidt y Ernst Hadorn, a través de investigaciones individuales separadas, reforzaron la falla de la pleiotropía "genuina". Unos años más tarde, Hadorn dividió la pleiotropía en un modelo de "mosaico" (que establece que un locus afecta directamente a dos rasgos fenotípicos) y un modelo "relacional" (que es análogo a la pleiotropía "espuria"). Estos términos ya no se utilizan, pero han contribuido a la comprensión actual de la pleiotropía. [3]

Al aceptar la hipótesis de un gen y una enzima, los científicos se centraron en cambio en cómo los rasgos fenotípicos desacoplados pueden verse afectados por la recombinación genética y las mutaciones, aplicándola a las poblaciones y la evolución. [3] Esta visión de la pleiotropía, "pleiotropía universal", definida como mutaciones de locus que pueden afectar esencialmente a todos los rasgos, fue implícita por primera vez en el modelo geométrico de Ronald Fisher en 1930. Este modelo matemático ilustra cómo la aptitud evolutiva depende de la independencia de la variación fenotípica. de cambios aleatorios (es decir, mutaciones). Teoriza que un aumento de la independencia fenotípica corresponde a una disminución en la probabilidad de que una mutación dada resulte en un aumento de la aptitud. [7] Ampliando el trabajo de Fisher, Sewall Wright proporcionó más evidencia en su libro de 1968 Evolución y genética de las poblaciones: fundamentos genéticos y biométricos mediante el uso de la genética molecular para apoyar la idea de "pleiotropía universal". Los conceptos de estos diversos estudios sobre la evolución han sembrado muchos otros proyectos de investigación relacionados con la aptitud individual. [1]

En 1957, el biólogo evolutivo George C. Williams teorizó que los efectos antagónicos se mostrarán durante el ciclo de vida de un organismo si está estrechamente ligado y es pleiotrópico. La selección natural favorece los genes que son más beneficiosos antes de la reproducción que después (lo que conduce a un aumento del éxito reproductivo). Sabiendo esto, Williams argumentó que si solo estuviera presente un vínculo estrecho, los rasgos beneficiosos ocurrirán tanto antes como después de la reproducción debido a la selección natural. Sin embargo, esto no se observa en la naturaleza y, por lo tanto, la pleiotropía antagónica contribuye al lento deterioro con la edad (senescencia). [8]

La pleiotropía describe el efecto genético de un solo gen en múltiples rasgos fenotípicos. El mecanismo subyacente son los genes que codifican un producto que es utilizado por varias células o tiene una función de señalización similar a una cascada que afecta a varios objetivos.

Un modelo básico del origen de la pleiotropía describe un locus de un solo gen para la expresión de un determinado rasgo. El locus afecta el rasgo expresado solo cambiando la expresión de otros loci. Con el tiempo, ese locus afectaría dos rasgos al interactuar con un segundo locus. La selección direccional para ambos rasgos durante el mismo período de tiempo aumentaría la correlación positiva entre los rasgos, mientras que la selección de un solo rasgo disminuiría la correlación positiva entre los dos rasgos. Finalmente, los rasgos que se sometieron a la selección direccional simultáneamente fueron vinculados por un solo gen, lo que resultó en pleiotropía.

Otros modelos más complejos compensan algunos de los descuidos del modelo básico, como múltiples rasgos o suposiciones sobre cómo los loci afectan los rasgos. También proponen la idea de que la pleiotropía aumenta la variación fenotípica de ambos rasgos, ya que una sola mutación en un gen tendría el doble de efecto. [9]

La pleiotropía puede tener un efecto sobre la tasa evolutiva de genes y frecuencias alélicas. Tradicionalmente, los modelos de pleiotropía han predicho que la tasa de evolución de los genes está relacionada negativamente con la pleiotropía: a medida que aumenta el número de rasgos de un organismo, disminuyen las tasas de evolución de los genes en la población del organismo. [10] Sin embargo, esta relación no se ha encontrado claramente en estudios empíricos. [11] [12]

En el apareamiento, para muchos animales, las señales y los receptores de la comunicación sexual pueden haber evolucionado simultáneamente como la expresión de un solo gen, en lugar del resultado de la selección de dos genes independientes, uno que afecta el rasgo de señalización y otro que afecta el rasgo del receptor. [13] En tal caso, la pleiotropía facilitaría el apareamiento y la supervivencia. Sin embargo, la pleiotropía también puede actuar negativamente. Un estudio sobre escarabajos de semillas encontró que el conflicto sexual intralocus surge cuando la selección de ciertos alelos de un gen que son beneficiosos para un sexo provoca la expresión de rasgos potencialmente dañinos por parte del mismo gen en el otro sexo, especialmente si el gen está ubicado en un cromosoma autosómico. . [14]

Los genes pleiotrópicos actúan como una fuerza de arbitraje en la especiación. William R. Rice y Ellen E. Hostert (1993) concluyen que el aislamiento prezigótico observado en sus estudios es producto del papel equilibrador de la pleiotropía en la selección indirecta. Al imitar los rasgos de todas las especies hibridadas infértiles, notaron que la fertilización de los huevos se impedía en los ocho estudios separados, un efecto probable de los genes pleiotrópicos sobre la especiación. [15] Asimismo, la selección estabilizadora del gen pleiotrópico permite alterar la frecuencia alélica. [dieciséis]

Los estudios sobre la genómica evolutiva de los hongos han mostrado rasgos pleiotrópicos que afectan simultáneamente la adaptación y el aislamiento reproductivo, convirtiendo las adaptaciones directamente en especiación. Un caso particularmente revelador de este efecto es la especificidad del hospedador en los ascomicetos patógenos y, específicamente, en venturia, el hongo responsable de la costra de la manzana. Cada uno de estos hongos parásitos se adapta a un anfitrión y solo pueden aparearse dentro de un anfitrión compartido después de obtener recursos. [17] Dado que un solo gen de toxina o alelo de virulencia puede otorgar la capacidad de colonizar al huésped, la adaptación y el aislamiento reproductivo se facilitan instantáneamente y, a su vez, causan especiación adaptativa pleiotrópicamente. Los estudios sobre la genómica evolutiva de los hongos aclararán aún más las primeras etapas de divergencia como resultado del flujo de genes y proporcionarán información sobre la divergencia adaptativa inducida pleiotrópicamente en otros eucariotas. [17]

Pleiotropía antagonista Editar

A veces, un gen pleiotrópico puede ser tanto dañino como beneficioso para un organismo, lo que se conoce como pleiotropía antagónica. Esto puede ocurrir cuando el rasgo es beneficioso para la vida temprana del organismo, pero no para su vida tardía. Tales "compensaciones" son posibles ya que la selección natural afecta los rasgos expresados ​​más temprano en la vida, cuando la mayoría de los organismos son más fértiles, más que los rasgos expresados ​​más tarde en la vida. [18]

Esta idea es fundamental para la hipótesis de la pleiotropía antagónica, que fue desarrollada por primera vez por GC Williams en 1957. Williams sugirió que algunos genes responsables del aumento de la aptitud en el organismo más joven y fértil contribuyen a una disminución de la aptitud más adelante en la vida, lo que puede dar una explicación evolutiva para senectud. Un ejemplo es el gen p53, que suprime el cáncer pero también suprime las células madre, que reponen el tejido desgastado. [13]

Desafortunadamente, el proceso de pleiotropía antagonista puede resultar en una ruta evolutiva alterada con adaptación retrasada, además de reducir efectivamente el beneficio general de cualquier alelo aproximadamente a la mitad. Sin embargo, la pleiotropía antagonista también otorga un mayor "poder de permanencia" evolutivo a los genes que controlan los rasgos beneficiosos, ya que un organismo con una mutación en esos genes tendría una menor probabilidad de reproducirse con éxito, ya que múltiples rasgos se verían afectados, potencialmente para peor. [19]

La anemia de células falciformes es un ejemplo clásico del beneficio mixto proporcionado por el poder de permanencia de los genes pleiotrópicos, ya que la mutación a Hb-S proporciona el beneficio de aptitud de la resistencia a la malaria a los heterocigotos, mientras que los homocigotos tienen una esperanza de vida significativamente menor. Dado que ambos estados están vinculados al mismo gen mutado, hoy en día grandes poblaciones son susceptibles a la anemia drepanocítica a pesar de ser un trastorno genético que afecta la aptitud física. [20]


¿Qué es la herencia poligénica?

En la herencia poligénica, un rasgo particular está determinado por más de un gen. Por tanto, el efecto de un gen sobre el rasgo es pequeño. Aquí, los genes contribuyentes exhiben un dominio incompleto. Por lo tanto, el rasgo en la descendencia es una mezcla de rasgos parentales. Los factores ambientales externos también tienen un efecto sobre la herencia poligénica. La mayoría de los rasgos métricos y merísticos están bajo la influencia de la herencia poligénica. Los rasgos poligénicos exhiben una distribución continua en una población. Por tanto, la curva de distribución de la herencia poligénica tiene forma de campana. Se puede observar una gran variabilidad de genotipos dentro de una población en rasgos poligénicos. Los organismos en el medio de la curva de distribución consisten en una combinación de alelos dominantes y recesivos. Los individuos con muchos de los alelos dominantes o recesivos pueden aparecer al final de la curva. La curva de distribución de la herencia poligénica de la altura en humanos se muestra en figura 3.

Figura 3: Herencia poligénica de la altura

El color del ojo humano está controlado por 16 genes diferentes. El color de los ojos está determinado por la cantidad de melanina producida frente al iris. El color puede ser negro, marrón, verde, avellana o azul. El color de la piel de los humanos es otro ejemplo de herencia poligénica. El color de la piel está determinado por la cantidad de melanina producida en la piel. Cuando el número de alelos oscuros presentes en la piel es alto, el color de la piel se vuelve más oscuro.


Compensaciones genéticas

Décadas antes, el teórico evolucionista George C. Williams exploró quizás el aspecto más desconcertante de la biología humana: nuestra incómoda tendencia a envejecer y morir. Sugirió en 1957 que algunos de los genes que causan el envejecimiento evolucionaron porque mejoraron la aptitud en una etapa temprana de la vida (G. C. Williams Evolución 11398–411 1957). Tal "pleiotropía antagónica", en la que un solo gen controla al menos un rasgo beneficioso y uno perjudicial, sugiere que el diseño de estructuras biológicas es un problema de optimización complejo que implica múltiples compensaciones. Las emociones y otros aspectos de la función mental no son como los componentes de una máquina, cada uno con una función establecida en su lugar, están incrustados en complejas vías bioquímicas superpuestas.

En 1994, Nesse se asoció con Williams para Por qué nos enfermamos, un manifiesto de la “medicina darwiniana”. Sus conocimientos abrieron nuevas perspectivas sobre los orígenes de las enfermedades, defendiendo causas "próximas" (impulsadas por la anatomía, bioquímica y fisiología) y causas "últimas" (evolutivas) de nivel superior. Señalaron que la evolución selecciona para el éxito reproductivo en lugar de para la salud y la felicidad, por lo tanto, la existencia de enfermedades y trastornos humanos. También detallaron la naturaleza contingente y, a veces, "irracional" de los legados biológicos, como los nervios y los vasos sanguíneos que atraviesan la superficie de la retina del ojo humano. Los ojos de cefalópodo no tienen este "defecto".

Buenas razones para los malos sentimientos se basa en estos conocimientos. Adoptando un "punto de vista de los ingenieros" sobre las enfermedades mentales, Nesse sugiere que la ansiedad, aunque aparentemente indeseable, es un componente de diseño con utilidad en ciertas situaciones, por ejemplo, como un "detector de humo" para eventos potencialmente mortales. La depresión también puede realizar funciones adaptativas. El psiquiatra Aubrey Lewis argumentó que al indicar angustia, la depresión podría impulsar a otros a brindar ayuda a través de la búsqueda de alimentos y otras actividades. Incluso se ha sugerido que el comportamiento depresivo en los monos verdes (Chlorocebus pygerythrus) evolucionó para señalar la pérdida de estatus, desviando los ataques de los machos dominantes.

Sin embargo, por funcionales que sean sus componentes cuando se regulan adecuadamente, las enfermedades mentales causan sufrimiento y los tratamientos basados ​​en la evidencia son escasos. De hecho, el campo no ha experimentado avances farmacéuticos significativos durante muchos años. Las causas biológicas siguen siendo esquivas y los biomarcadores no existen.

La psiquiatría como campo, mientras tanto, tiembla de incertidumbre teórica. No se ha convertido en una subespecialidad de la neurología, como cabría esperar si la enfermedad mental se relacionara directamente con el comportamiento neuronal. Y las variaciones genéticas comunes con grandes efectos sobre los trastornos mentales son esquivas. Las diversas encarnaciones de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM) han permitido la coherencia diagnóstica y la objetivación de las enfermedades mentales. Pero el DSM ha resultado en diagnósticos superpuestos y listas de verificación de grupos de síntomas artificiales. A veces, afecta el territorio de la función mental saludable. Allen Frances, presidente del grupo de trabajo que escribió la cuarta edición del manual en 1994, se rebeló contra el diagnóstico mental fuera de control en su libro de 2013 DSM: ahorro normal.


Pleiotropía genética entre trastornos del estado de ánimo, rasgos metabólicos y endocrinos en un pedigrí multigeneracional

El trastorno bipolar (BD) es un trastorno mental caracterizado por períodos alternados de depresión y manía. Los individuos con TB tienen niveles más altos de mortalidad temprana que la población general, y una proporción sustancial de esto se debe al mayor riesgo de enfermedades comórbidas. Para identificar los eventos moleculares que subyacen a la BD y las comorbilidades médicas relacionadas, generamos datos imputados de la secuencia del genoma completo utilizando un panel de referencia específico de la población para un pedigrí Amish de viejo orden multigeneracional extendido (n = 394), segregando BD y trastornos relacionados. En primer lugar, investigamos todas las variantes putativas que causan enfermedades en los loci conocidos de la enfermedad mendeliana presentes en este árbol genealógico. En segundo lugar, realizamos un perfil genómico utilizando puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) para establecer el riesgo de cada individuo para varias enfermedades complejas. Identificamos un conjunto de variantes mendelianas que coexisten en individuos con BD con más frecuencia que sus familiares no afectados, incluida la mutación R3527Q en APOB asociada con hipercolesterolemia. Usando PRS, demostramos que los individuos con BD de este pedigrí estaban enriquecidos con los mismos alelos de riesgo común para BD que la población general (β = 0,416, p = 6 × 10 -4). Además, encontramos evidencia de una etiología genética común entre el riesgo de TB y el riesgo poligénico de enfermedad tiroidea autoinmune clínica (p = 1 × 10 -4), diabetes (p = 1 × 10-3) y rasgos lipídicos como los niveles de triglicéridos ( p = 3 × 10 -4) en el pedigrí. Identificamos las regiones genómicas que contribuyen a las diferencias entre los individuos con BD y los miembros de la familia no afectados mediante el cálculo del riesgo genético local para los bloques de LD independientes. Nuestros hallazgos proporcionan evidencia de la extensa pleiotropía genética que puede conducir a hallazgos epidemiológicos de comorbilidades entre enfermedades y otros rasgos complejos.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Cifras

Fig. 1. Perfil de enfermedades mendelianas concurrentes ...

Fig. 1. El perfil de las enfermedades mendelianas concurrentes varía entre individuos afectados y no afectados.

Fig. 2. Asociación de puntuaciones de riesgo poligénicas ...

Fig. 2. Asociación de puntuaciones de riesgo poligénicas para múltiples rasgos con el trastorno bipolar (amplia extendida ...

Fig. 3. Porcentaje de individuos con afectados…

Fig. 3. Porcentaje de individuos con estado afectado para cada decil de puntaje de riesgo poligénico.

Fig. 4. Ubicaciones de regiones genómicas que ...

Fig. 4. Ubicaciones de las regiones genómicas que contribuyen a las diferencias en la puntuación de riesgo de todo el genoma entre…


Ver el vídeo: Pleiotropía video final (Diciembre 2022).