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Subtipos de leucemia mieloide aguda

Subtipos de leucemia mieloide aguda


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Soy un científico informático sin antecedentes biológicos y trabajo en el análisis de resultados de laboratorio de pacientes con leucemia mieloide aguda. Se les ha etiquetado con los siguientes subtipos de leucemia mieloide aguda:

  • AML sin maduración
  • AML con diferenciación granulocítica
  • LMA con diferenciación monocítica.

Sé que hay dos clasificaciones para los subtipos de AML: FAB (M0-M7) y OMS. Creo que estos pacientes han sido clasificados usando FAB, pero los nombres de sus subtipos correspondientes no coinciden en ninguno de los nombres asociados con M0-M7: http://www.cancer.org/cancer/leukemia-acutemyeloidaml/detailedguide/leukemia- aguda-mieloide-mielógena-clasificada.

Revisé mucha literatura, pero todavía no estoy seguro de la clase de las dos últimas etiquetas en la clasificación FAB. ¿Podría alguien ayudarme con eso?

  • ¿"AML sin maduración" es M1?
  • "AML con diferenciación granulocítica" es M2 (o M4, M5)?
  • ¿"AML con diferenciación monocítica" es M4 o M5 o ambos?

Leucemia mieloide aguda

Leucemia mieloide aguda (AML) es un cáncer de la línea mieloide de células sanguíneas, caracterizado por el rápido crecimiento de células anormales que se acumulan en la médula ósea y la sangre e interfieren con la producción normal de células sanguíneas. [1] Los síntomas pueden incluir sensación de cansancio, dificultad para respirar, moretones y sangrado fáciles y un mayor riesgo de infección. [1] Ocasionalmente, la diseminación puede ocurrir al cerebro, la piel o las encías. [1] Como leucemia aguda, la LMA progresa rápidamente y por lo general es fatal en semanas o meses si no se trata. [dieciséis]

Los factores de riesgo incluyen tabaquismo, quimioterapia o radioterapia previa, síndrome mielodisplásico y exposición a la sustancia química benceno. [1] El mecanismo subyacente implica el reemplazo de la médula ósea normal con células leucémicas, lo que resulta en una disminución de los glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos normales. [1] El diagnóstico generalmente se basa en la aspiración de médula ósea y análisis de sangre específicos. [3] La AML tiene varios subtipos para los cuales los tratamientos y los resultados pueden variar. [1]

La leucemia mieloide aguda típicamente se trata inicialmente con quimioterapia, con el objetivo de inducir la remisión. [1] Luego, las personas pueden recibir quimioterapia adicional, radioterapia o un trasplante de células madre. [1] [3] Las mutaciones genéticas específicas presentes dentro de las células cancerosas pueden guiar la terapia, así como determinar cuánto tiempo es probable que esa persona sobreviva. [3]

En 2015, la AML afectó a alrededor de un millón de personas y provocó 147.000 muertes en todo el mundo. [4] [5] Ocurre con mayor frecuencia en adultos mayores. [2] Los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres. [2] La tasa de supervivencia a cinco años es de alrededor del 35% en personas menores de 60 años y del 10% en personas mayores de 60 años. [3] Las personas mayores cuya salud es demasiado precaria para la quimioterapia intensiva tienen una supervivencia típica de cinco a diez meses. [3] Representa aproximadamente el 1.8% de las muertes por cáncer en los Estados Unidos. [2]


Leucemia mieloide aguda en adultos en remisión

Si su médico le dice que está en remisión, es una señal de que su cáncer está bajo control. Para AML, significa:

  • Tu CBC es normal
  • Menos del 5% de las células de la médula ósea son células de leucemia.
  • No tiene signos de leucemia en su cuerpo.

El hecho de que esté en remisión no significa que no necesite tratamiento. Puede ingresar a una fase del tratamiento que su médico llama "terapia posterior a la remisión". El objetivo es deshacerse de las células leucémicas que aún puedan estar en su cuerpo.

Continuado

Es posible que su médico desee continuar con la quimioterapia. También pueden sugerir radioterapia en este momento. La radiación utiliza diferentes tipos de ondas de energía para eliminar las células cancerosas o detener su crecimiento.

Un trasplante de células madre es otra opción de tratamiento. Primero, recibe quimioterapia y posiblemente radioterapia para destruir las células cancerosas. Este proceso también mata las células sanas, por lo que después de ese tratamiento inicial es necesario obtener células madre (células sanguíneas inmaduras) para ayudar a crear nuevas células sanguíneas sanas. Los médicos utilizarán sus propias células madre para el trasplante o las obtendrán de un donante.


Clasificación de subtipos de AML

El sistema de clasificación FAB existe desde la década de 1970, pero el proceso de subtipificación ha cambiado un par de veces en los últimos años. El sistema de clasificación de la OMS se convirtió en estándar en 2008, agrupando a las personas según los cambios genéticos que subyacen a su cáncer (llamados "mutaciones impulsoras").

Luego, en 2016, surgió una investigación fundamental en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra (NEJM) que ha llevado la subtipificación aún más lejos.  

Este estudio demostró que las clasificaciones moleculares de la OMS no funcionan bien para casi la mitad de los casos de AML; el 48% de los participantes del estudio no se pudieron clasificar según los grupos moleculares de la OMS, aunque el 96% de ellos sí tenían mutaciones impulsoras.

Los investigadores ahora han comenzado a reevaluar la clasificación genómica de la LMA desde el principio, basándose en:

  • El descubrimiento de muchos genes nuevos de leucemia.
  • El descubrimiento de múltiples mutaciones impulsoras por paciente
  • Patrones de mutación complejos

Clasificación FAB de AML

Hace más de 40 años, un grupo de expertos en leucemia franceses, estadounidenses y británicos dividió la LMA en subtipos M0 a M7 según el tipo de célula a partir de la cual se desarrolla la leucemia y qué tan maduras son las células.

  • M0 a M5 comienzan en formas inmaduras de glóbulos blancos.
  • M6 comienza en formas muy inmaduras de glóbulos rojos.
  • M7 comienza en formas inmaduras de células que producen plaquetas.
SUBTIPO NOMBRE DE SUBTIPO % DE DIAGNÓSTICOS DE AML PRONÓSTICO VS. PROMEDIO AML
M0 Mieloblástico agudo indiferenciado 5% Peor
M1 Mieloblástica aguda con mínima maduración 15% Promedio
M2 Mieloblástica aguda con maduración 25% Mejor
M3 Promielocítico agudo (APL) 10% Mejor
M4 Mielomonocítica aguda 20% Promedio
M4 eos Mielomonocítico agudo con eosinofilia 5% Mejor
M5 Monocítico agudo 10% Promedio
M6 Eritroide agudo 5% Peor
M7 Megacarioblástico agudo 5% Peor
Fuente: Canaani et al.

Clasificación de la OMS de la leucemia mieloide aguda

El sistema de clasificación FAB todavía se usa comúnmente para agrupar la AML en subtipos; sin embargo, el conocimiento ha avanzado con respecto a los factores que influyen en el pronóstico y las perspectivas de varios tipos de AML.

Algunos de estos avances se reflejaron en el sistema de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008, que divide la AML en varios grupos:

  1. AML con cambios relacionados con la mielodisplasia
  2. AML relacionada con quimioterapia o radiación previas
  3. Sarcoma mieloide (también conocido como sarcoma granulocítico o cloroma)
  4. Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down
  5. LMA con traslocaciones e inversiones cromosómicas
  6. AML no especificado de otra manera
  7. Leucemias agudas indiferenciadas y bifenotípicas

Los grupos 5, 6 y 7 se desglosan aún más.

AML con translocaciones e inversiones cromosómicas

En las translocaciones cromosómicas, una parte del material genético se desprende de su ubicación original y se vuelve a unir a un cromosoma diferente. En las inversiones, un segmento sale, se da la vuelta y se vuelve a unir a su cromosoma original.

Al menos siete tipos de AML incluyen translocaciones, inversiones o anomalías genéticas similares.

AML no especificado de otra manera

Los casos de AML que no entran en uno de los grupos anteriores se clasifican de manera similar al sistema FAB.

SUBTIPO FAB QUIÉN NOMBRE DEL SUBTIPO
M0 AML con diferenciación mínima
M1 AML sin maduración
M2 AML con maduración
M4 Leucemia mielomonocítica aguda
M5 Leucemia monocítica aguda
M6 Leucemia eritroide aguda
M7 Leucemia megacarioblástica aguda
-- Leucemia basófila aguda
-- Panmielosis aguda con fibrosis

Leucemias agudas indiferenciadas y bifenotípicas

Estas son leucemias que tienen características tanto linfocíticas como mieloides. A veces se les llama:

  • Leucemia linfocítica aguda (LLA) con marcadores mieloides
  • AML con marcadores linfoides
  • Leucemias agudas mixtas

Nuevas clasificaciones: el estudio NEJM

El estudio de 2016 que impulsó un cambio reciente incluyó a 1.540 personas con AML. Los investigadores analizaron 111 genes que se sabe que causan leucemia, con el objetivo de identificar "temas genéticos" detrás del desarrollo de la enfermedad.

Descubrieron que los participantes podían dividirse en al menos 11 grupos principales, cada uno con diferentes grupos de cambios genéticos y con diferentes características y características de la enfermedad.

Según el estudio, la mayoría de las personas tenían una combinación única de cambios genéticos que impulsaban su leucemia, lo que puede ayudar a explicar por qué las tasas de supervivencia de la AML varían ampliamente. Por lo tanto, los investigadores trabajaron para desarrollar un nuevo sistema de clasificación ALD utilizando esta información emergente.

Llegaron a la conclusión de que existen tres subgrupos que no se contabilizaron en el sistema de clasificación de la OMS. Ellos se llaman:

Utilizando el sistema propuesto para clasificar a los 1.540 participantes del estudio:

  • 1.236 personas con mutaciones conductoras podrían clasificarse cada una en un solo subgrupo
  • 56 pacientes cumplieron los criterios para dos o más subgrupos
  • 166 personas con mutaciones conductoras quedaron sin clasificar

Los autores recomendaron que, a corto plazo, se incorporen cinco tipos genéticos específicos (llamados TP53, SRSF2, ASXL1, DNMT3A e IDH2) en las pautas de pronóstico porque son comunes y tienen una gran influencia en los resultados.

Pronóstico frente a diagnóstico

Los investigadores de NEJM pidieron dos sistemas de clasificación separados:

Dicen que el sistema de diagnóstico debe basarse en propiedades fijas, mientras que el sistema de pronóstico debe cambiar regularmente según los tratamientos disponibles.

Investigación más reciente

Basado en gran parte en el estudio NEJM, otros investigadores han investigado ciertos perfiles genéticos de AML. Según estudios publicados en 2020, algunos investigadores han identificado:

  • Posibles nuevos métodos de diagnóstico temprano para ciertos subtipos
  • Nuevas formas potenciales de identificar a las personas que probablemente sean resistentes a los medicamentos
  • Posibles nuevas combinaciones de tratamientos para casos farmacorresistentes

Un estudio identificó un nuevo medicamento que, según los investigadores, es eficaz contra los subtipos de AML resistentes a los medicamentos y, una vez que esté en uso, "tendrá un impacto clínico inmediato".


Subtipos de leucemia mieloide aguda - Biología

Presentación durante EHA2021: Todas las presentaciones de carteles electrónicos estarán disponibles a partir del viernes 11 de junio de 2021 (09:00 CEST) y estarán disponibles para su visualización bajo demanda hasta el 15 de agosto de 2021 en la plataforma del Congreso Virtual.

Escribe: Presentación de póster electrónico

Título de la sesión: Leucemia mieloide aguda - Biología e investigación traslacional

Fondo
La proporción de pacientes adultos con LMA no M3 con mal pronóstico es relativamente grande, lo cual está restringido principalmente por los límites de detección clínica y la sensibilidad actuales. Explorar nuevos marcadores que puedan realizar un cribado rápido y un diagnóstico sensible del diagnóstico de novo no M3 de los subtipos de AML tiene una importancia clínica importante.

Objetivos
El objetivo de este estudio es explorar marcadores basados ​​en suero en pacientes con leucemia mieloide aguda no M3 después de desarrollar un enfoque sintético sobre espectroscopia Raman mejorada en superficie (SERS) basada en nanopartículas de Ag y metabolómica de RMN de protones no dirigida.

Métodos
Según la clasificación FAB, las muestras de suero se prepararon a partir de cinco tipos de pacientes con LMA no M3 (incluido M0

M2, M4 y M5, n = 50 para cada tipo) y controles sanos (n = 50, pareados por edad y sexo). El complejo de suero y nanopartículas de sustrato de Ag se preparó por primera vez para la medición de SERS. Los metabolitos séricos se identificaron mediante el método 1D 1 H NMR. Se utilizaron métodos estadísticos en análisis supervisados ​​y no supervisados. Tanto los datos de intensidad de banda de SERS como los datos de concentración de metabolitos se combinaron en el modelo de clasificación para la determinación de marcadores de diagnóstico relativos. Las curvas de características operativas del receptor (ROC) se utilizaron para evaluar el rendimiento de estos marcadores.

Resultados
Encontramos cambios significativos en pacientes con LMA no M3 con diferentes subtipos. Estos aparecieron en triptófano, serina, fenilalanina, prolina y valina, así como en una variedad de bases de ácidos nucleicos, fosfolípidos, D-manosa y colágeno. Estos componentes se caracterizaron específicamente según el modo de vibración debido a su estructura secundaria. En el análisis de metabolitos séricos se compartieron varios aminoácidos, incluidos triptófano, serina, fenilalanina, prolina y valina, así como D-manosa. Se demostró que estos metabolitos / componentes son la clave para identificar diferentes subtipos de AML. Un análisis adicional de las vías metabólicas sugirió trastornos en múltiples vías, entre las cuales los cinco tipos pueden separarse cuando los datos de SERS y RMN se combinan para la clasificación. Por lo general, se encontró que la LMA M5 es anormalmente activa en el metabolismo del glutatión, lo que puede mostrar cierta especificidad para el diagnóstico, pero su mecanismo subyacente aún debe abordarse.

Conclusión
Hemos propuesto el análisis combinado de la óptica basada en suero y la metabolómica para proporcionar marcadores de detección rápidos para pacientes con AML con diagnóstico no M3. También se demostró que este método era de gran valor en la aplicación clínica con una precisión aceptable y una buena reproducibilidad.

Palabra (s) clave: Leucemia mieloide aguda, nanopartículas

Presentación durante EHA2021: Todas las presentaciones de carteles electrónicos estarán disponibles a partir del viernes 11 de junio de 2021 (09:00 CEST) y estarán disponibles para su visualización bajo demanda hasta el 15 de agosto de 2021 en la plataforma del Congreso Virtual.

Escribe: Presentación de póster electrónico

Título de la sesión: Leucemia mieloide aguda - Biología e investigación traslacional

Fondo
La proporción de pacientes adultos con LMA no M3 con mal pronóstico es relativamente grande, lo cual está restringido principalmente por los límites de detección clínica y la sensibilidad actuales. Explorar nuevos marcadores que puedan realizar un cribado rápido y un diagnóstico sensible del diagnóstico de novo no M3 de los subtipos de AML tiene una importancia clínica importante.

Objetivos
El objetivo de este estudio es explorar marcadores basados ​​en suero en pacientes con leucemia mieloide aguda no M3 después de desarrollar un enfoque sintético sobre la espectroscopia Raman mejorada en superficie (SERS) basada en nanopartículas de Ag y la metabolómica de RMN de protones no dirigida.

Métodos
Según la clasificación FAB, las muestras de suero se prepararon a partir de cinco tipos de pacientes con LMA no M3 (incluido M0

M2, M4 y M5, n = 50 para cada tipo) y controles sanos (n = 50, pareados por edad y sexo). El complejo de suero y nanopartículas de sustrato de Ag se preparó por primera vez para la medición de SERS. Los metabolitos séricos se identificaron mediante el método 1D 1 H NMR. Se utilizaron métodos estadísticos en análisis supervisados ​​y no supervisados. Tanto los datos de intensidad de banda de SERS como los datos de concentración de metabolitos se combinaron en el modelo de clasificación para la determinación de marcadores de diagnóstico relativos. Las curvas de características operativas del receptor (ROC) se utilizaron para evaluar el rendimiento de estos marcadores.

Resultados
Encontramos cambios significativos en pacientes con LMA no M3 con diferentes subtipos. Estos aparecieron en triptófano, serina, fenilalanina, prolina y valina, así como en una variedad de bases de ácidos nucleicos, fosfolípidos, D-manosa y colágeno. Estos componentes se caracterizaron específicamente según el modo de vibración debido a su estructura secundaria. En el análisis de metabolitos séricos se compartieron varios aminoácidos, incluidos triptófano, serina, fenilalanina, prolina y valina, así como D-manosa. Se demostró que estos metabolitos / componentes son la clave para identificar diferentes subtipos de AML. Un análisis adicional de las vías metabólicas sugirió trastornos en múltiples vías, entre las cuales los cinco tipos pueden separarse cuando los datos de SERS y RMN se combinan para la clasificación. Por lo general, se encontró que la LMA M5 es anormalmente activa en el metabolismo del glutatión, lo que puede mostrar cierta especificidad para el diagnóstico, pero su mecanismo subyacente aún debe abordarse.

Conclusión
Hemos propuesto el análisis combinado de la óptica basada en suero y la metabolómica para proporcionar marcadores de detección rápidos para pacientes con AML con diagnóstico no M3. También se demostró que este método era de gran valor en la aplicación clínica con una precisión aceptable y una buena reproducibilidad.


Tratamiento Tratamiento

Tratamientos aprobados por la FDA

  • Glasdegib(Marca: Daurismo) - Fabricado por Pfizer, Inc.
    Indicación aprobada por la FDA: en noviembre de 2018, se aprobó glasdegib (Daurismo) en combinación con citarabina en dosis bajas, para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada en pacientes adultos> 75 años o que tienen comorbilidades que excluyen uso de quimioterapia de inducción intensiva.
  • Enasidenib(Marca: Idhifa) - Fabricado por Celgene Corporation
    Indicación aprobada por la FDA: tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda recidivante o resistente al tratamiento con una mutación de isocitrato deshidrogenasa-2 (IDH2) detectada por una prueba aprobada por la FDA.
    Portal de información sobre medicamentos de la Biblioteca Nacional de Medicina
    Información de salud de Medline Plus
  • Gemtuzumab ozogamicina(Marca: Mylotarg) - Fabricado por Wyeth Pharmaceuticals, Inc., una empresa de Pfizer
    Indicación aprobada por la FDA: Mylotarg ™ está indicado para el tratamiento de leucemia mieloide aguda CD33 positiva recién diagnosticada en adultos y el tratamiento de leucemia mieloide aguda CD33 positiva recidivante o refractaria en adultos y en pacientes pediátricos de 2 años o más.
    Portal de información sobre medicamentos de la Biblioteca Nacional de Medicina
    Información de salud de Medline Plus
  • Midostaurina(Marca: Rydapt) - Fabricado por Novartis Pharmaceuticals Corporation
    Indicación aprobada por la FDA: tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada con mutación FLT3 positiva según lo detectado por una prueba aprobada por la FDA, en combinación con la inducción estándar de citarabina y daunorrubicina y consolidación de citarabina.
    Portal de información sobre medicamentos de la Biblioteca Nacional de Medicina
    Información de salud de Medline Plus
  • Ivosidenib(Marca: Tibsovo) - Fabricado por Agios Pharmaceuticals, Inc
    Indicación aprobada por la FDA: el 20 de julio de 2018, ivosidenib (Tibsovo) fue aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o refractaria con una mutación susceptible de isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) detectada por una mutación aprobada por la FDA. prueba.
    Portal de información sobre medicamentos de la Biblioteca Nacional de Medicina
  • Venetoclax(Marca: Venclexta) - Fabricado por AbbVie Inc.
    Indicación aprobada por la FDA: noviembre de 2018, se aprobó venetoclax (Venclexta) en combinación con azacitidina, decitabina o citarabina en dosis bajas para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada en adultos de 75 años o más. o que tengan comorbilidades que impidan el uso de quimioterapia de inducción intensiva.
    Portal de información sobre medicamentos de la Biblioteca Nacional de Medicina
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  • Inyección de liposomas de citarabina y daunorrubicina(Marca: Vyxeos) - Fabricado por Celator Pharmaceuticals, Inc.
    Indicación aprobada por la FDA: tratamiento de adultos con leucemia mieloide aguda relacionada con la terapia (t-AML) o AML con cambios relacionados con la mielodisplasia (AML-MRC) de diagnóstico reciente
    Portal de información sobre medicamentos de la Biblioteca Nacional de Medicina
    Información de salud de Medline Plus
  • Gilteritinib(Marca: Xospata) - Fabricado por Astellas Pharma US, Inc.
    Indicación aprobada por la FDA: en noviembre de 2018, se aprobó gilteritinib (Xospata) para el tratamiento de pacientes adultos que tienen leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o refractaria con una mutación de tirosina quinasa 3 similar a FMS (FLT3) detectada por un certificado aprobado por la FDA prueba.
    Portal de información sobre medicamentos de la Biblioteca Nacional de Medicina

Pronóstico de la leucemia mieloide aguda

La tasa de inducción de la remisión varía del 50 al 85%. La supervivencia sin enfermedad a largo plazo es de aproximadamente 20 a 40% en general, pero es de 40 a 50% en pacientes más jóvenes tratados con quimioterapia intensiva o trasplante de células madre.

Los factores de pronóstico ayudan a determinar el protocolo de tratamiento y la intensidad Los pacientes con características de pronóstico fuertemente negativas generalmente reciben formas intensas de terapia seguidas de un trasplante alogénico de células madre. En estos pacientes, se cree que los beneficios potenciales de la terapia intensa justifican el aumento de la toxicidad del tratamiento.

los cariotipo de células de leucemia es el predictor más fuerte del resultado clínico. Según los reordenamientos cromosómicos específicos, se han identificado tres grupos clínicos: favorable, intermedio y deficiente (ver Pronóstico de la leucemia mieloide aguda basada en algunas anomalías citogenéticas frecuentes).

Pronóstico de la leucemia mieloide aguda basado en algunas anomalías citogenéticas comunes

t (1517) (q24.1q24.1) /PML-RARA

t (1616) o inv (16) (p13.1q22) /CBFB-MYH11

t (821) / (q22q22.1) /RUNX1-RUNX1T1

Cariotipo con anomalías & gt 3

Anormalidades genéticas moleculares también son importantes para refinar el pronóstico y la terapia en la AML. Existen muchas mutaciones diferentes que se clasifican en grupos según su efecto sobre el pronóstico y el tratamiento. Los pacientes con AML promedian 5 mutaciones genéticas recurrentes. Pacientes con mutaciones en NPM1, que codifica la proteína nucleofosmina, o en CEBPA tienen un pronóstico más favorable. Mutaciones en FLT3, por otro lado, tienen un peor pronóstico (incluso en pacientes que también tienen un pronóstico favorable NPM1 mutación).

Otros factores que sugieren un pronóstico más precario incluyen una fase mielodisplásica anterior, LMA relacionada con el tratamiento y un recuento alto de leucocitos. Los factores pronósticos adversos específicos del paciente incluyen edad ≥ 65, estado funcional deficiente y comorbilidades. Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener anomalías citogenéticas de alto riesgo (ver Pronóstico de la leucemia mieloide aguda basado en algunas anomalías citogénicas frecuentes), leucemia mieloide aguda secundaria y leucemia mieloide aguda resistente a múltiples fármacos.

La enfermedad residual mínima se define por tener & lt 0,1 a 0,01% (basado en el ensayo utilizado) de células leucémicas en la médula ósea. En la AML, la enfermedad residual mínima puede evaluarse mediante la detección por citometría de flujo multiparamétrica del inmunofenotipo asociado a la leucemia o mediante la reacción en cadena de la polimerasa específica de mutación (PCR). Estas herramientas son pronósticamente precisas pero no están listas para usarse en la práctica clínica.


¿Qué es la leucemia mieloide aguda?

La leucemia mieloide aguda tiene muchos nombres, que incluyen leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia no linfocítica aguda. La AML es un cáncer de la sangre que afecta a las células mieloides que se encuentran en la médula ósea, el tejido esponjoso dentro de los huesos. La AML es uno de los cuatro tipos principales de leucemia y es la forma más común de leucemia aguda en adultos.

Una forma de leucemia de rápido crecimiento, la AML produce la formación de demasiados glóbulos blancos inmaduros (llamados mieloblastos) en la médula ósea de una persona. Los blastocitos mieloides sanos maduran y se convierten en glóbulos: glóbulos rojos, plaquetas o glóbulos blancos. En la AML, las células leucémicas desplazan a las células sanguíneas sanas y pueden diseminarse a otras áreas del cuerpo.

La leucemia mieloide aguda puede ocurrir a cualquier edad. Sin embargo, los adultos mayores tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad que los adultos más jóvenes. Al menos el 50 por ciento de las personas diagnosticadas con AML tienen más de 65 años. En contraste, la AML representa alrededor del 20 por ciento de los diagnósticos de leucemia infantil.


¿Por qué es importante mi subtipo de AML?

Su subtipo de AML ayuda a los médicos a predecir el tratamiento, los resultados, el pronóstico y el comportamiento de su enfermedad.

Por ejemplo, en un estudio publicado en 2015, los investigadores encontraron que los tipos M4, M5, M6 y M7 tenían las tasas de supervivencia más bajas. Las células leucémicas de los subtipos M4 y M5 también son más propensas a formar masas llamadas sarcomas granulocíticos (lesiones que se forman en tejidos blandos o huesos) y a diseminarse al líquido cefalorraquídeo (LCR).

El tratamiento es el mismo para la mayoría de los subtipos de leucemia aguda con la excepción de APL (M3). Se utilizan diferentes medicamentos para tratar la APL y el pronóstico tiende a ser mejor que con otros tipos de leucemia aguda.


Avances recientes en la biología de las células madre de la leucemia mieloide aguda

La existencia de células madre cancerosas (CSC) se demostró por primera vez hace más de una década en la leucemia mieloide aguda (LMA) utilizando modelos de trasplante xenogénico.1,2 Desde entonces se han identificado CSC en una variedad de tumores sólidos, 3 aunque su existencia en algunos las neoplasias malignas siguen siendo polémicas.4,5 La LMA es una enfermedad heterogénea, tanto biológica como clínicamente, en la que se han descrito una serie de anomalías genéticas distintas. Sin embargo, a pesar de esta heterogeneidad, los primeros estudios pioneros demostraron que solo la fracción más primitiva LinCD34CD38 de las células de la LMA y no las poblaciones LinCD34CD38 o CD34 más maduras eran capaces de transferir la enfermedad a los ratones NOD / SCID.2 En los ratones receptores, las células CD34CD38 se diferenciaron en blastos leucémicos y recapituló el fenotipo de la enfermedad observada en el paciente. Además, estas células fueron capaces de reconstituirse y dar lugar a AML en receptores secundarios, lo que indica la autorrenovación de la LSC en los receptores primarios2. Así, de manera similar a la hematopoyesis normal, se demostró que la AML se organiza como un Jerarquía en la que una pequeña población de células madre leucémicas autorrenovables (LSC) da lugar a una gran población de blastos leucémicos más maduros que carecen de capacidad de autorrenovación.

Esta organización ayuda a explicar el escenario clínico que se observa con demasiada frecuencia en la LMA en el que los regímenes quimioterapéuticos actuales con frecuencia inducen la remisión, pero con frecuencia se observan recaídas, a menudo fatales. La organización jerárquica de la LMA sugiere que esto puede relacionarse con las terapias actuales dirigidas solo a los progenitores leucémicos que proliferan rápidamente, y no a las LSC más quimiorresistentes.6 Por lo tanto, es necesario comprender a fondo cómo las LSC se diferencian de sus contrapartes normales tanto a nivel fenotípico como molecular. , fundamental para el desarrollo de terapias dirigidas, con toxicidades aceptables, para la LMA. Esta revisión tendrá como objetivo describir los avances recientes en el campo de LSC con respecto principalmente a la LMA, aunque los conceptos descritos se extenderán a LSC / CSC en otros tumores. Se resumirán las propiedades celulares y moleculares (tanto genéticas como epigenéticas) de LSC, y cómo éstas pueden diferir de las células madre hematopoyéticas (HSC) normales y se explorarán posibles dianas terapéuticas.

Caracterización fenotípica de las células madre leucémicas

Los estudios iniciales sugirieron que las LSC estaban restringidas a la población LinCD34CD38, un fenotipo compartido por las HSC capaces de reconstituir la hematopoyesis normal en ratones NOD / SCID.7 Sin embargo, desde estos estudios iniciales, los modelos de trasplante de xenoinjerto se han refinado aún más mediante la administración de antiinjertos. CD122, para suprimir la función de las células asesinas naturales, así como mediante el uso de cepas de ratón más inmunodeficientes como NOD / SCID / & beta2mo ratones NOD / SCID / IL2R y gamma. Aunque estos refinamientos no facilitaron el injerto de muestras de AML que no se injertaron en el modelo NOD / SCID original, 8 la eficiencia del injerto aumentó en los modelos más nuevos. Además, también permitieron demostrar la actividad de LSC en la población progenitora LinCD34CD38 más madura de algunos pacientes con LMA.9 Además, también se encontró que la inyección intrafemoral, en lugar de la vena de la cola estándar, del inóculo de células trasplantadas aumentaba la eficiencia de transferencia de enfermedades.10 Con estos refinamientos, se encontraron LSC en más de un compartimento y la eficiencia de la transferencia de enfermedades siguió una jerarquía, con experimentos de dilución limitante que demostraron que la frecuencia de LSC era mayor en la población LinCD34CD38 en comparación con la población LinCD34CD38. Sin embargo, en ambos compartimentos, las LSC eran raras y variaban en frecuencia desde 1 en 1,6 y veces10 a 1 en 1,1 y veces10 células.11 Estos estudios sugieren que el compartimento de LSC en la LMA es más heterogéneo de lo que se había anticipado previamente e incluye células con el fenotipo de superficie de los progenitores comprometidos. . Es importante destacar que las células progenitoras LinCD34CD38 normales solo pueden reconstituir temporalmente ratones NOD / SCID y no pueden repoblar receptores secundarios.12 De hecho, los estudios en ALL pueden sugerir un grado aún mayor de plasticidad dentro del compartimento LSC. En estos estudios, el potencial de LSC también se demostró en poblaciones con características fenotípicas de progenitores (CD19 y CD34) .13 Sin embargo, estas poblaciones no solo pudieron transferir leucemia a los ratones receptores, sino que las poblaciones de CD34 también pudieron regenerar la progenie de CD34 dentro de la leucemia trasplantada. Resultados similares dentro de un modelo murino de AML descrito recientemente sugieren que AML LSC también puede tener una plasticidad de desarrollo comparable.14

Una comparación más detallada del fenotipo LSC con el tallo mieloide normal y la ontogenia del progenitor ha revelado que en la gran mayoría de los pacientes con LMA CD34 coexisten los compartimentos LinCD34CD38CD90CD45RA y LinCD34CD38CD123CD45RA LSC. Estas poblaciones respectivas se asemejan a las poblaciones de progenitor multipotente multipotente cebado linfoide (LMPP) y progenitor granuloctio-monocito (GMP) tanto a nivel fenotípico como molecular.15 Aunque la mayoría de los casos de LMA expresan el marcador CD34, en algunos pacientes, incluidos aquellos con Mutaciones de nucleofosmina (NPM1), el porcentaje de CD34 es muy bajo. En pacientes con menos del 0,5% de células CD34, la actividad de las LSC se restringió exclusivamente a la población CD34, mientras que en otros pacientes las LSC estaban presentes tanto en las poblaciones CD34 como en las CD3416. marcadamente entre subgrupos de pacientes, e incluso entre pacientes individuales dentro de estos subgrupos. Sin embargo, aún se desconoce cómo esto podría reflejar la heterogeneidad de la célula diana inicial transformada o las combinaciones de mutaciones colaboradoras.

Además de CD34 y CD38, se ha demostrado que las LSC expresan una variedad de otros marcadores, incluidos los antígenos mieloides CD33, CD123 y CD13.17 Más recientemente, se han descrito varios marcadores nuevos que se expresan más en CD34CD38 LSC que CD34CD38 HSC normales. Estos incluyen CLL-1, CD96, TIM3, CD47, CD32 y CD25 (Tabla 1). La molécula similar a lectina de tipo C (CLL-1) se expresó mediante blastos leucémicos en el momento del diagnóstico en el 92% de los pacientes con LMA analizados19. Además, aunque este antígeno se expresó en progenitores mieloides CD34CD38 normales, estuvo ausente en las HSC normales. Sin embargo, como ocurre con muchos antígenos selectivos de LSC, no se expresa en todos los LSC. Dentro del compartimento CD34CD38LSC, se observó una expresión mediana del 33% de células CLL-1 cuando se combinaron los datos de 29 pacientes con AML.20 CD96 (también conocido como Tactile) es un miembro de la familia de genes Ig. También se expresa en niveles más altos en progenitores normales que HSC. La expresión estaba elevada en el compartimento CD34CD38 LSC en comparación con las HSC normales en el 65% de los pacientes con AML.21 TIM3 es un regulador negativo de la inmunidad de las células Th-1-T. Además, el bajo nivel de expresión de TIM3 por HSC en comparación con LSC permitió la separación prospectiva de LSC en una variedad de pacientes con AML.22 La proteína transmembrana CD47 es el ligando para la proteína reguladora de señales y alfa (SIRP y alfa). SIRP & alfa se expresa en células fagocíticas y su interacción con CD47 da como resultado la inhibición de la fagocitosis. Se descubrió que la expresión de CD47 por LSC los protege de ser fagocitados por macrófagos y células dendríticas y su presencia contribuyó a una supervivencia general deficiente en los pacientes.23 pacientes en términos del porcentaje de LSC que expresaron CD47.23 Esto también fue cierto para los marcadores específicos de LSC CD25 y CD32 identificados recientemente, que se encontraron en el 34,4% y el 24,6%, respectivamente, de LSC de 61 pacientes con LMA analizados24. Por tanto, a pesar de la identificación de nuevos marcadores específicos de LSC, existe un gran grado de heterogeneidad en la expresión de estos marcadores entre los pacientes. Por tanto, puede ser necesario el direccionamiento específico del paciente de los antígenos de superficie de LSC.

Table 1. Summary of cell surface marker expression on hematopoietic stem cells and acute myeloid leukemia LSC.

Molecular characterization of leukemic stem cells

LSC share several properties with normal HSC, including a generally quiescent cell cycle status, apoptotic resistance and the capacity to self-renew. Several pathways have been shown to mediate self-renewal in both LSCs and HSCs including WNT/&beta-catenin, NOTCH and Hedgehog signaling, as well as several members of the clustered HOX gene family and the polycomb group protein Bmi1.25,26 However, in AML and other malignancies, these genes or pathways are often mutated, activated or aberrantly expressed. Thus, a therapeutic window may exist, whereby interfering with these pathways might ablate LSC while sparing the normal HSC compartment.

Gene expression profiling studies in mouse and human LSC or pre-leukemia initiating cells have attempted to identify the molecular drivers of LSC function. In particular, mouse models have proven particularly useful in identifying LSC-specific gene expression profiles. Analysis of leukemia models initiated by a range of different MLL-fusion proteins revealed that LSC were enriched within the c-Kit compartment.27 These cells were able to transfer disease to secondary recipients with greater efficiency than c-Kit cells. Comparison of the gene expression profiles of the c-Kit LSC-enriched populations versus the c-Kit- cells, revealed that LSC in these models expressed a gene signature more akin to embryonic stem cells than adult HSC.28 Another group purified LSC to near homogeneity from leukemias induced by expression of MLL-AF9 in the GMP compartment.29 In this model LSC resembled GMP at the phenotypic and molecular level but expressed a set of genes normally restricted to HSC, designated the self-renewal signature. This signature included various Hox genes, including Hoxa9, Hoxa10 y Meis1. These genes are highly expressed in human AML with MLL-translocations and have been shown to regulate the survival and self-renewal of LSC.30,31 This self-renewal signature was partially shared by LSC generated from a completely different initiating mutation: loss of the CEBPA p42 isoform.32 The overlap in gene expression profiles of MLL-AF9 and Cebpa deficient LSC suggests the existence of common mechanisms of progenitor transformation. This idea was further extended to assess gene expression changes in pre-leukemia and leukemia stem cells following expression of a number of disparate AML-associated initiating oncogenes (AML1-ETO, NUP98-HOXA9 and MOZ-TIF2). Despite heterogeneity with regard to the initiating mutation, common and overlapping downstream genes were identified including Bmi1, Meis1, Sox4, Tcf4, Hoxa9 y Smad7.33 Interestingly, some of these genes were able to partially phenocopy the original mutation when over-expressed in murine bone marrow cells. Taken together, these findings suggest that common pathways which facilitate leukemic transformation exist downstream of a variety of different initiating mutations and identifies these pathways as potential therapeutic targets.

Although gene expression analysis of bulk primary human samples has greatly informed the classification and biology of AML, few studies have been performed in human LSC. Nonetheless, a small number of recently performed studies have reported LSC-specific gene expression profiles generated from patient samples.11,15,34&ndash36 All these studies compared gene expression in populations enriched for LSC, as either demonstrated by function or inferred by surface phenotype, with either AML populations which lack LSC properties and/or normal hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC) of identical surface phenotype. The studies demonstrate that LSC populations retain similarities of gene expression with the equivalent phenotypic normal HSPC compartment, again reinforcing the possibility that both HSC and progenitors may be the targets of transformation in AML (see below). In addition, they demonstrate that differential gene expression distinguishes LSC populations from those that lack LSC activity. Utilizing the differential LSC firmas, these studies were also able to identify a priori poor risk cases of AML from bulk gene expression profiles, with their predictive value independent of other known prognostic markers, including karyotype and mutational status for FLT3, NPM1 y CEBPA.11,34,35 It is hoped that these signatures may also identify potential drivers of LSC function and putative molecular LSC targets. In support of this concept, in one study, pathways involved in adherens junction, actin cytoskeleton regulation, apoptosis, MAPK and WNT signaling were dysregulated in LSC.36 The identity of these genes contained within the signatures, which include ERG, MEIS1, MECOM (EVI1), HOXA5, MEF2C y SETBP1, is also supportive of their role in leukemogenesis. However, the signatures from the three studies11,34,35 contained, at best, a modest overlap, although FLT3 y HLF were within this overlap. This may reflect molecular heterogeneity within the LSC compartment but likely also reflects the small numbers of profiles assessed and differences in methodology and bioinformatic analysis. It is hoped that an increase in numbers of LSC gene expression profiles and standardization of their analysis will deconvolute these signatures further, allowing critical pathways to be revealed.

The cell of origin in acute myeloid leukemia

Although it is tempting to infer information about the cell of origin in AML based on the cellular phenotype of the LSC, it may be misleading to do so. It is entirely possible that the initial transforming event results in aberrant surface marker expression on this pre-leukemic LSC, such that it is phenotypically uncoupled from its normal counterpart. Despite this, LSC have been isolated which share the cellular and molecular phenotype of HSC and more committed myeloid progenitors,15,29 demonstrating that, at least to some extent, cell surface marker expression on the LSC is suggestive of the cell type initially transformed.

It remains unclear as to whether the initiating mutation responsible for generating the leukemic clone occurs in an HSC, downstream progenitor cell, or both. Murine retro-viral models have demonstrated that certain leukemia associated fusion oncogenes including MLL-ENL, MOZ-TIF2 and MLL-AF9 are able to transform committed progenitors into LSC.29,37,38 However, when under the control of the endogenous MLL promoter, MLL-AF9 was unable to transform GMP, suggesting that gene dosage may play an important role.19 In addition to MOZ-TIF2 and MLL-AF9, NUP98-HOXA9 and AML-ETO were also able to confer self-renewal properties to committed progenitors, although the latter was unable to transform these progenitors en vivo.33 Interestingly, other oncogenes, including BCR-ABL, FLT3-ITD and co-expression of Hoxa9 and Meis1, were not able to alter the self-renewal properties of progenitors.33,38,40 Instead, Hoxa9 and Meis1 or BCR-ABL were oncogenic only when expressed in HSC.38,40 In accordance with this, in chronic myeloid leukemia (CML), the initiating chromosomal translocation t(922) leading to formation of the BCR-ABL fusion gene occurs in an HSC.41 However, transition of the disease to myeloid blast crisis occurs as a result of additional events accumulated in GMP, including activation of &beta-catenin, which confer self-renewal activity to this compartment.42 CML can also progress to lymphoid blast crisis in a minority of patients. Although it was unclear whether the leukemias studied represented lymphoid blast crisis or de novo acute lymphoblastic leukemia (ALL), the initial cell transformed in P210 BCR-ABL1 ALL was demonstrated to be an HSC, in that the chromosomal rearrangement was present in this phenotypic compartment.43 This contrasts with other cases of ALL, including those with P190 BCR-ABL1 and ETV6-RUNX1 rearrangements in which a committed B-cell progenitor was demonstrated to be the likely origin of disease. In addition, in elegant experiments in primary human ALL cells, ETV6-RUNX1 expression conferred self-renewal activity to the B-cell progenitor compartment.43,44 As has been previously mentioned, a similar situation occurs in de novo AML, where many patients demonstrate functionally defined LSC with the surface phenotype of committed myeloid progenitors.9,15 Thus, it seems likely that in AML and ALL both HSC and committed progenitors may serve as the cell of origin (Figure 1). A prerequisite for this argument is that, in the case of progenitor transformation, the initiating mutation must confer self-renewal activity to that compartment in order for the mutation to be propagated.

Figure 1. The cell of origin in AML. During normal myelopoiesis, HSC differentiate into mature blood cells via progenitor populations in a series of lineage restriction steps. They first give rise to multipotent progenitors (MPP) that in turn differentiate into lymphoid-primed multipotent progenitors (LMPP) and common myeloid progenitors (CMP). Granulocyte-monocyte progenitors (GMP) are formed from either LMPP or CMP whereas only CMP give rise to megakaryocyte-erythroid progenitors (MEP). Mutations may accumulate in the long-lived HSC population that has inherent self-renewal capacity, resulting in the generation of a (pre)-LSC. Alternatively mutations may occur in the aforementioned progenitor populations. However, since these cells inherently lack self-renewal activity, the mutation must confer this capacity to the progenitors in order for the mutation to be propagated in a self-renewing (pre)-LSC.

Evolution of the leukemic stem cell compartment

The finding that multiple populations of LSC may exist within a single patient suggests that the LSC population is neither uniform nor static and may evolve from one cellular phenotype to another depending upon the acquisition of additional genetic or epigenetic alterations (Figure 2). Genetic evolution of the LSC compartment has been most convincingly demonstrated in ALL. los ETV6-RUNX1 translocation is a known initiating event that occurs pre-natally in a subset of childhood B-ALL cases.46 Acquisition of this initiating event results in the generation of a pre-leukemic clone that requires subsequent additional alterations for the development of overt leukemia.47 Studies in twins harboring the ETV6-RUNX1 translocation and non-concordant for the development of leukemia, revealed the presence of a CD34CD38CD19 cancer propagating cell in the leukemic twin which was ancestrally related to a pre-leukemic stem cell found to be clonally expanded in the healthy twin.44 Furthermore, elegant studies in which known copy number alterations (CNAs) were examined by FISH at the single cell level in ETV6-RUNX1 cells, revealed considerable complexity in both the structure and hierarchical organization of multiple independent leukemic sub-clones present within individual patients.48 Another study has posited a similar multi-branching model of clonal evolution of BCR-ABL ALL LSC.49

Studies such as these are rare in AML patient samples. However, the continued presence of the AML1-ETO rearrangement in phenotypic HSC from patients in long-term remission has been demonstrated, suggesting the existence of a pre-leukemic stem cell in certain forms of de novo AML.50 In addition, a recent study, presented in abstract form, has extended this work in residual HSC isolated from presentation AML tumor samples that were fully genotyped by next generation sequencing. In small numbers of patients, this study demonstrated the presence of founder mutations in this apparently normal cellular compartment, identifying the residual &lsquonormal&rsquo HSC compartment as a reservoir of pre-leukemic stem cells which lacked the complete mutational spectrum necessary for full transformation.51 In addition, the demonstration that some AML patients harbor specific mutations at diagnosis (such as FLT3-ITD) which are not present at relapse, or vice versa, further suggests the presence of a pre-leukemic stem cell or of clonal evolution in the LSC compartment.52 Recent work, in which the genomes of AML patients at diagnosis and relapse were sequenced, has provided further insight into the clonal evolution of LSC during disease relapse. Additional mutations were acquired in either the dominant clone at diagnosis or a minor sub-clone that presumably enabled the cells to survive the selective pressures of chemotherapy and contribute to relapse.53 This study demonstrates that elimination of not only the founding clone but also sub-clones derived from it are required for long-term remission and highlights the role that chemotherapy may play in contributing to disease relapse.

Figure 2. The heterogeneity of AML. (A) During disease progression the hierarchical organization of the leukemia and phenotype of the predominant LSC population may change. For example, in CML, LSC possess a Lin &minus CD34 + CD38 &minus HSC-like phenotype during the chronic phase. As the disease progresses towards blast crisis, mutations conferring self-renewal activity to the downstream GMP population occur, such that the predominant LSC population at this stage of disease is CD34 + CD38 + CD123 + CD45RA + GMP-like. (B) The genetic repertoire of the LSC is also subject to change during disease progression. Various selection pressures, such as nutrient deprivation, space limitations, anoxia and, most importantly, chemotherapy may select for cells with mutations that enable them to overcome these bottlenecks. Thus various subsets of genetically distinct LSCs may exist within individual patients. Each colored circle represents a cell and a change in color represents the acquisition of an additional mutation. The number of mutations acquired is shown within the cell prior to progression through the bottleneck. Gray cells represent apoptotic cells. Adapted from Greaves.45 (C) In addition to genetic diversity, there is also likely to be epigenetic diversity within the LSC population (as indicated by the cell with the blue nucleus). However, unlike the acquisition of genetic mutations that is an irreversible process, epigenetic modification is dynamic and the LSC may revert to its original epigenetic status after selective pressures have been overcome.

We have provided evidence that both the surface phenotype and mutational genotype of LSC can evolve with time, particularly under selective pressures such as chemotherapy. It has recently been demonstrated in solid organ tumors that altered epigenetic states may also provide sufficient survival/resistance signals for CSC to negotiate these bottlenecks. In the first of these studies, the self-renewal of melanoma cells was demonstrated to be dependent upon dynamic, rather than hierarchical, regulation of the histone H3K4 demethylase JARID1B.54 The second study extended the role of dynamic chromatin regulation in cancer stem cell adaption, demonstrating that the resistance of lung cancer cells bearing the stem cell markers CD24 and CD133 to erlotinib was mediated not by acquired mutation but by global gene expression changes in association with upregulation of signaling via IGF-1R.55 Furthermore, they demonstrated that IGF-1R signaling up-regulated the histone demethylase KDM5A/JARID1A and that this axis altered global H3K4 methylation and H3K14 acetylation patterns. Taking therapeutic advantage of these findings, the authors were able to restore sensitivity in these cells via the addition of histone deacetylase inhibitors or selective inhibitors of the IGF-1 receptor. Thus dynamic epigenetic changes in CSC may mediate self-renewal and survival.

Aberrant epigenetic regulation is also likely to contribute to the heterogeneity of the LSC compartment in AML. Several epigenetic modifiers are mutated in AML either by chromosomal translocation (including MLL, MOZ and JARID1A56) or by point mutation / deletion (including DNMT3A, EZH2, TET2, IDH1 and ASXL1 for a further review see Fathi and Abdel-Wahab57). In addition, it has been demonstrated that DNA methylation patterns can classify AML patient samples and prognosticate outcome,58 and that DNA methylation levels increased from diagnosis to relapse in 83% of AML patients.59 Taken together these findings suggest that in AML altered epigenetic states play a role in mediating resistance of the LSC to chemotherapy.

Figure 3. Targeting the LSC. Knowledge of the initiating genetic lesion and the downstream driver mutations will allow the delivery of specifically tailored targeted therapies. The same is true for identification of LSC-specific surface antigens. For example, MLL-ENL is a known initiating mutation in AML that results in the generation of a pre-LSC. Subsequent as yet poorly characterized (epi)genetic alterations which further drive the leukemic phenotype are thought to be acquired during the evolution of proper LSC. However, despite the acquisition of additional events, LSC continue to be dependent upon MLL-ENL expression. Therefore, interfering with MLL-ENL activity is a potential therapeutic approach. It is likely that targeting the subsequent driver mutations will also abrogate leukemia growth, although the tumors may be less dependent upon these lesions than initiating mutations. In addition, targeting pathways downstream of the initiating lesion, such as Hoxa9, Meis1 and Myb, is also a valid strategy. An alternate, and not mutually exclusive, strategy would be to target aberrant LSC-selective surface markers with antibodies or antibody conjugates. In reality, it is likely that such targeted therapies would need to be combined with each other and current chemotherapies for maximal effect. But it is hoped that efficient targeting of the LSC compartment could result in either loss of self-renewal, apoptosis or differentiation leading to improved outcomes in patients with AML.

Targeting the LSC compartment?

In order to effectively eradicate AML, drugs which selectively target the LSC compartment with minimum toxicity to the normal HSC compartment are required. Antigens which are selectively expressed by leukemic cells represent one such area of therapeutic intervention, and the use of rituximab, which targets the CD20 antigen, has revolutionized the treatment of lymphoproliferative disorders.60 Initial studies in AML have focused on targeting CD33 which is highly expressed by LSCs and their progeny.61 Gemtuzumab ozogamicin (Myelotarg), an antibody against CD33 conjugated to the toxin calicheamicin, is now in clinical trials.62 Although this agent is effective at inducing remission in some patients, they are still prone to relapse, presumably because LSC are resistant to the toxin.63 Furthermore, safety issues have been raised in at least one other trial and prolonged cytopenias have also been described despite effective clearing of the leukemic cells by the treatment.62 This may reflect the expression of CD33 by normal HSC.17

Several antigens are more highly expressed by AML LSC than normal HSC. This raises the possibility of a therapeutic window whereby therapeutic antibodies could be used to selectively target LSC whilst sparing HSC (Table 1). Indeed, promising results were obtained when some of these antigens were targeted in xenografts. As an example, treatment of AML cells with a neutralizing antibody against CD123 prevented their engraftment in NOD/SCID mice and reduced leukemic cell burden in mice with established disease.64 Similar results were obtained following treatment of AML xenografts with antibodies targeting CD4418 and CD47.23 Importantly, in all cases LSC were selectively targeted by the treatment and HSC were significantly less affected.

An alternative strategy is to target the initiating mutation or molecular pathways directly downstream. As direct proof of principle for this concept, several studies have ablated the initiating mutation in murine models of leukemia, leading to their regression. For example, the MLL-ENL fusion protein is sufficient for both the initiation and maintenance of disease in mouse models.65,66 Ablation of MLL-ENL expression in mice with established AML resulted in disease regression, despite the acquisition of additional mutations.66 Thus, despite evolution of the disease, the leukemic cells remained addicted to the initiating oncogenic lesion, indicating that therapies which interfere with MLL-fusion protein activity would be of therapeutic benefit.

MLL-fusion proteins aberrantly regulate gene expression through a number of interactions with multi-protein complexes including members of the super elongation complex (SEC)67,68 and polymerase-associated factor complex (PAFc)69,70 These associations are mediated, at least in part, through interaction with the bromodomain and extra-terminal (BET) chromatin adaptor proteins.71 Displacement of BET family members from chromatin with a small molecule (I-BET151) which disrupts the protein-protein interaction between BET proteins and acetylated lysine residues in histone tails resulted in apoptosis of immortalized cell lines harboring MLL-fusion genes and enhanced the survival of mice with established leukemia.71 Furthermore, I-BET151 treatment of human LSC from patients with MLL-rearranged AML completely ablated their clonogenic capacity in vitro, while normal HSC were relatively unaffected. Thus, indirect inhibition of MLL-fusion protein activity by preventing its association with chromatin is efficacious in pre-clinical studies.

A similar study demonstrated that knock down or inhibition of the BET family member BRD4 had a profound effect on the growth of human AML cells harboring a variety of mutations.72 Furthermore, gene expression changes upon BRD4 inhibition were similar to those described by the same researchers upon Myb knock down in an MLL-AF9 AML mouse model. Ablation of Myb expression inhibited proliferation of leukemic cells in vitro and eradicated disease en vivo with limited effects on normal hematopoietic cells.73 Thus, Myb appears to be an early and key player in oncogene addiction mediated by MLL-fusion proteins. This and other studies have shown that Myb expression may be a more general mediator of self-renewal in a variety of different sub-types of AML. As an example, Myb was also demonstrated to be part of an immediate self-renewal program downstream of other oncogenes including NUP98-HOXA9 and MOZ-TIF2.33 Therefore, there are likely to be common and overlapping pathways mediating self-renewal downstream of a variety of different initiating mutations that may also offer avenues of therapeutic intervention in a wider group of AML patients.

In summary, it is apparent that the vast heterogeneity evident in AML extends to the LSC compartment at both the cellular and molecular level. However, our knowledge base for LSC biology and how this might differ from HSC biology continues to grow. The further identification of new LSC-specific markers represents a novel therapeutic avenue, although it is becoming apparent that no single marker is uniform for LSC between, and even within, individual patients. In addition, mouse models will continue to be invaluable tools for the study of mechanisms of leukemic transformation, LSC biology and therapy. Gene expression profiles of LSC enriched populations have also begun to provide much needed knowledge about the molecular mechanisms mediating self-renewal of human LSCs. However, the limited overlap in expression signatures between pioneering studies requires further scrutiny. Finally, proof-of-principle studies demonstrate that initiating lesions may be targeted, even those which require inhibition of a protein-protein interaction. Therefore, although targeted patient-specific therapies might still be a considerable way off for the majority of patients, therapies which target specific initiating mutations, their downstream pathways and LSC selective surface antigens are now a reality and clinical trials are underway for these as single agents. However, their long-term status in the treatment of AML will no doubt require their combination with standard chemotherapeutics. These studies are eagerly awaited and will hopefully yield exciting results.



Comentarios:

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