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¿Es la saturación de las células olfativas capaz de crear una sensación de otro olor cuando se detiene?

¿Es la saturación de las células olfativas capaz de crear una sensación de otro olor cuando se detiene?


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Estoy buscando al menos un estudio científico sobre cómo los olores podrían afectar el sistema olfativo humano y crear algún fenómeno que podría compararse libremente con la remanencia de la retina.

Por ejemplo, con ojos estándar, cuando miras un área cian durante mucho tiempo y luego miras un papel blanco, el papel se ve amarillo por un tiempo (mira algunos experimentos divertidos aquí). Esto parece llamarse una imagen secundaria.

En el tipo de estudio que estoy buscando, si existe, las células olfativas estarían involucradas en lugar de la retina.

Estar expuesto a un olor fuerte durante algún tiempo haría que el sujeto huela otro olor (¿un olor complementario?) Cuando el olor fuerte desaparezca incluso si nada arroja este nuevo olor "complementario" a la nariz. Podríamos llamar a esto un "afterodour" o un "orden complementario".


El problema con los olores es que ningún olor conocido golpea solo un receptor olfativo. Una concentración de saturación del compuesto X para el receptor A podría estar saturando otro receptor B, pero no el receptor C. Si ahora disminuye la concentración, el receptor A todavía está saturado, el receptor B solo está parcialmente activado y el receptor C no se activa en absoluto. Dado que el olor se percibe como la suma de las entradas de todos los receptores olfativos, el olor a las diferentes concentraciones se percibirá de forma totalmente diferente debido a la diferente activación del receptor. Exponer una nariz a un estímulo fuerte siempre estimulará más de un receptor, por lo que la saturación ocurrirá en más de un receptor.

La percepción de la luz, por otro lado, depende de receptores finamente sintonizados que son específicos para un cierto rango de longitud de onda. Una vez que los receptores se sintonizaron para tener pocos receptores muy específicos y una vez que se sintonizaron para tener muchos receptores inespecíficos. Me gusta la idea pero dudo que se pueda confirmar en el laboratorio, tampoco pude encontrar ningún informe que lo respalde, no es que esto sea una prueba.


Sí, hay algo así como una "imagen residual de olor", al menos en los roedores. Este es el papel:

http://www.pnas.org/content/110/35/E3340.abstract

Pero tenga en cuenta que este fenómeno es bastante diferente de las imágenes residuales visuales. Primero, no depende estrictamente de la "adaptación", porque la adaptación es una propiedad del órgano sensorial, no del cerebro. En segundo lugar, además de todos los qualia preguntas, no parece crear diferentes sensaciones olfativas, o un "olor complementario" como dijiste. Una de las razones de esta falta de "olor complementario" es que la complejidad de los receptores olfativos (en pocas palabras, el número de receptores diferentes y su actividad) es mucho mayor que la de los receptores visuales, por lo que no se trata simplemente de recibir más impulsos de los receptores que no se adaptan que de los que se adaptan, como en la visión.


La ciencia de los olores de los alimentos

Piense en lo que más le llama la atención cuando llega a casa a la hora de la cena. Lo que te hace pensar que te espera una comida agradable, incluso antes de poner un pie en la cocina: el aroma de la comida flotando en el aire. De hecho, sería más correcto hablar en términos genéricos de “olores de comida”. Como sea que elijamos llamarlo, nuestro ejemplo describe perfectamente su importancia: porque, muy a menudo, mucho antes de que realmente veamos o degustemos la comida, su olor indicará lo bueno que es. Además, incluso si estuviera bien presentado y tuviera un sabor maravilloso, ciertamente no estaríamos tentados a comer alimentos con un olor desagradable. Si tenemos en cuenta que, en promedio, respiramos unas 23.000 veces al día, desplazando más de 130 metros cúbicos de aire, ¡nos damos cuenta de que el sentido del olfato es un tema particularmente importante para cualquier entusiasta de la buena comida!

De los cinco sentidos, el olfato es el más “directo”: cuando olemos el aroma de un delicioso plato de pasta servido en salsa de tomate, las moléculas olorosas llegan a la cavidad nasal y son captadas por las mucosas que contienen receptores olfativos. Se trata de 5 millones de células repletas de “cilios” que, en cuanto entran en contacto con las moléculas olorosas, transmiten un mensaje a una zona concreta de nuestro cerebro, a través del nervio olfatorio. Este contacto directo entre la nariz y el cerebro explica cómo un simple olor puede desencadenar una emoción. Y por qué, por ejemplo, incluso con los ojos cerrados, logramos asociarlo a determinadas experiencias o personas. En resumen, seremos recordados por el olor de la comida que servimos a las personas: ¡asegurémonos de que su recuerdo sea agradable! Además, la experiencia olfativa influye en el sabor de los alimentos. Sin entrar en tediosas explicaciones científicas, todo lo que necesitamos saber es que nuestros antepasados ​​primitivos solían oler la comida para comprender si era comestible o no (al igual que muchos animales, los gatos son un ejemplo perfecto). Esto se debe a dos procesos, llamados “olfato ortonasal” y “olfato retronasal”, que básicamente transforman la señal olfativa en una de sabor, mejorando así nuestra percepción del sabor.

En el curso de la evolución, el hombre ha aprendido a clasificar una plétora de experiencias de degustación muy intensas. Uno de los más apreciados es el del caramelo pero, en realidad, la verdadera causa de un buen olor en cualquier alimento, es la temperatura elevada. En términos simples, podemos decir que en muchos platos, el calor asegura que los aminoácidos reaccionen con algunos tipos de azúcares para formar dicarbonilos que, a su vez, reaccionan con otros aminoácidos para prolongar la reacción. Así se amplifican los olores y sabores agradables.

La reacción de Maillard, de la que ya hemos hablado aquí, ayuda a crear olores que son especialmente agradables en el paladar, a condición de que la comida contenga la menor cantidad de agua posible antes de cocinarla. Si lo piensa bien, los alimentos hervidos crean algunos de los olores de cocina menos apetitosos. Si desea evocar aromas que seguramente tentarán al comensal más decidido, tenga en cuenta algunos consejos sencillos. En primer lugar, elija alimentos a la parrilla o al horno que tengan más probabilidades de producir “buenos olores”: de hecho, las altas temperaturas difunden las moléculas olorosas con mayor eficacia. Otro truco consiste en utilizar mezclas ricas en azúcar: por ejemplo, la carne a la parrilla o el pollo asado se pueden untar con miel antes de cocinarlos. Y no seas mezquino con la mantequilla: este es otro ingrediente que, a altas temperaturas, libera moléculas sumamente apetecibles al olfato y al paladar. Solo piense en productos horneados como croissant: ¿qué podría tentar más el apetito que eso? Bueno, creo que ahora ha comprendido bien y verdaderamente el hecho de que la buena cocina es algo para lo que debe tener olfato.


Introducción

Las observaciones experimentales junto con el modelado cuantitativo llevaron a la sugerencia de que los eventos periféricos en lugar de la señalización intracelular gobiernan la cinética del potencial del receptor olfativo en la neurona receptora no adaptada (Kaissling 2001). Los eventos periféricos incluyen la absorción por adsorción de moléculas odoríferas del espacio aéreo por el órgano olfativo, su transporte hacia la célula receptora olfatoria y sus interacciones con diversas proteínas olfativas, como las proteínas extracelulares que se unen al olor (Vogt y Riddiford 1981 Klein 1987 Steinbrecht et al. 1992, 1995), moléculas receptoras de la neurona receptora (Nakagawa et al. 2005), enzimas degradantes de olores (Vogt et al. 1985) y una enzima hipotética que cataliza la desactivación de olores postulada (Kaissling 1972). El objetivo de este trabajo es estudiar la contribución de cada uno de estos procesos extracelulares a las características de respuesta de la neurona receptora.

Para el modelado cuantitativo, es necesario conocer la concentración inicial de cada socio de reacción y la constante de velocidad de cada reacción. Hasta hace poco, solo se habían medido algunos de estos parámetros del modelo, mientras que otros se determinaban indirectamente o sobre la base de supuestos. Estudios recientes presentaron datos estructurales y cinéticos sobre la interacción de la feromona bombykol y la proteína de unión a feromonas (PBP) de la polilla de la seda. Bombyx mori. A partir del análisis de rayos X y RMN se supo que este PBP sufre cambios conformacionales dependiendo del pH (Sandler et al. 2000 Horst et al. 2001a, b Klus & # x000e1k et al. 2003 Leal 2004) y de la presencia del ligando ( Lautenschlager et al.2005). Se midieron las constantes de velocidad para la unión de feromonas por PBP en ambas conformaciones, la forma A y la forma B (con el extremo C dentro y fuera de la cavidad de unión central, respectivamente) (Leal et al. 2005a). Las velocidades de los cambios conformacionales de las dos formas tras los cambios de pH se determinaron en experimentos de interrupción del flujo (ibid.).

Además, la enzima degradante de feromonas (PDE) de la polilla Antheraea polyphemus, detectado por Vogt y Riddiford (1981) y aislado por Vogt et al. (1985), se clonó y se volvió a investigar su cinética de degradación (Ishida y Leal 2005). Finalmente, se clonaron las moléculas receptoras de bombykol y bombykal, y la EC50 Se determinó la interacción del bombykol con las moléculas receptoras expresadas en un sistema heterólogo (Nakagawa et al. 2005). La molécula del receptor de bombykol también se expresó en una neurona olfativa & # x0201cempty & # x0201d de Drosophila melanogaster (Syed et al. 2006).

En vista de estos hallazgos, el modelo de eventos perirreceptores y receptores (Kaissling 2001) debe actualizarse y modificarse. Describimos la red química de eventos perirreceptores que conducen a la activación de moléculas receptoras. Estos procesos se consideran transformación de estímulos extracelulares, mientras que la transducción de estímulos intracelulares conduce desde las moléculas receptoras activadas a la despolarización de la neurona receptora, es decir, el potencial receptor. Modelamos la cinética del potencial del receptor siguiendo la sugerencia de Kaissling (2001) de que está gobernado por procesos extracelulares, porque la transducción intracelular parece ser relativamente rápida. Esto está respaldado por el análisis reciente de señalización intracelular de Gu et al. (2009).

El modelado puede ayudar a comprender las múltiples funciones de la PBP (Kaissling 2001), a estimar la densidad de las moléculas receptoras en la membrana de la neurona receptora y a distinguir la degradación medida y la desactivación postulada de la feromona. Se dedica mayor atención al mecanismo desconocido de desactivación de los olores. Se discutieron previamente dos mecanismos, con la desactivación catalizada por la enzima hipotética N (modelo N, Kaissling 1998a, 2001) o por las moléculas receptoras (modelo R Kaissling 1998a, b). Aquí tratamos ambos modelos y los comparamos con un modelo en el que la desactivación es un proceso espontáneo, no enzimático (modelo S). Los datos experimentales se obtuvieron de estudios de dos especies de insectos principalmente, el gusano de seda, B. mori y la polilla saturniid, A. polifemo.

Discutimos la contribución de la PBP, la enzima degradadora de feromonas, el proceso de desactivación de feromonas y las moléculas receptoras a la cinética y la especificidad química de la respuesta receptor-neurona. Finalmente, agregamos en la discusión una posible explicación para el amplio rango de concentraciones de estímulo cubiertas por la curva de dosis constante y respuesta del potencial del receptor.


Contenido

Los diferentes tipos de neuronas sensoriales tienen diferentes receptores sensoriales que responden a diferentes tipos de estímulos. Hay al menos seis receptores sensoriales externos y dos internos:

Receptores externos Editar

Los receptores externos que responden a estímulos externos al cuerpo se denominan exterorreceptores. [3] Los exteroreceptores incluyen receptores olfativos (olfato), receptores del gusto, fotorreceptores (visión), células ciliadas (audición), termorreceptores (temperatura) y varios mecanorreceptores diferentes (estiramiento, distorsión).

Olor Editar

Las neuronas sensoriales implicadas en el olfato se denominan neuronas sensoriales olfativas. Estas neuronas contienen receptores, llamados receptores olfativos, que son activados por moléculas de olor en el aire. Las moléculas en el aire son detectadas por cilios y microvellosidades agrandados. [4] Estas neuronas sensoriales producen potenciales de acción. Sus axones forman el nervio olfatorio y hacen sinapsis directamente con las neuronas de la corteza cerebral (bulbo olfatorio). No utilizan la misma ruta que otros sistemas sensoriales, sin pasar por el tronco encefálico y el tálamo. Las neuronas del bulbo olfatorio que reciben impulsos nerviosos sensoriales directos tienen conexiones con otras partes del sistema olfatorio y con muchas partes del sistema límbico.

Sabor Editar

De manera similar a los receptores olfativos, los receptores gustativos (receptores gustativos) en las papilas gustativas interactúan con las sustancias químicas de los alimentos para producir un potencial de acción.

Visión Editar

Las células fotorreceptoras son capaces de fototransducción, un proceso que convierte la luz (radiación electromagnética) en señales eléctricas. Estas señales se refinan y controlan mediante las interacciones con otros tipos de neuronas en la retina. Las cinco clases básicas de neuronas dentro de la retina son células fotorreceptoras, células bipolares, células ganglionares, células horizontales y células amacrinas. El circuito básico de la retina incorpora una cadena de tres neuronas que consta del fotorreceptor (ya sea un bastón o un cono), la célula bipolar y la célula ganglionar. El primer potencial de acción ocurre en la célula ganglionar de la retina. Esta vía es la forma más directa de transmitir información visual al cerebro. Hay tres tipos principales de fotorreceptores: Los conos son fotorreceptores que responden significativamente al color. En los seres humanos, los tres tipos diferentes de conos se corresponden con una respuesta primaria a la longitud de onda corta (azul), la longitud de onda media (verde) y la longitud de onda larga (amarillo / rojo). [5] Los bastones son fotorreceptores que son muy sensibles a la intensidad de la luz, lo que permite la visión con poca luz. Las concentraciones y la proporción de bastones a conos están fuertemente correlacionadas con si un animal es diurno o nocturno. En los humanos, los bastones superan en número a los conos en aproximadamente 20: 1, mientras que en los animales nocturnos, como el cárabo común, la proporción es más cercana a 1000: 1. [5] Las células ganglionares de la retina están involucradas en la respuesta simpática. De El

1,3 millones de células ganglionares presentes en la retina, se cree que el 1-2% son fotosensibles. [6]

Los problemas y el deterioro de las neuronas sensoriales asociados con la visión conducen a trastornos como:

    - Degeneración del campo visual central debido a la acumulación de detritos celulares o vasos sanguíneos entre la retina y la coroides, lo que perturba y / o destruye la compleja interacción de las neuronas que están presentes allí. [7] - Pérdida de células ganglionares de la retina que provoca cierta pérdida de visión hasta la ceguera. [8] - El control deficiente del azúcar en sangre debido a la diabetes daña los diminutos vasos sanguíneos de la retina. [9]

Edición auditiva

El sistema auditivo es responsable de convertir las ondas de presión generadas por la vibración de las moléculas de aire o el sonido en señales que pueden ser interpretadas por el cerebro.

Esta transducción mecanoeléctrica está mediada por células ciliadas dentro del oído. Dependiendo del movimiento, la célula pilosa puede hiperpolarizarse o despolarizarse. Cuando el movimiento es hacia los estereocilios más altos, los canales de cationes de Na + se abren permitiendo que el Na + fluya hacia la célula y la despolarización resultante hace que los canales de Ca ++ se abran, liberando así su neurotransmisor en el nervio auditivo aferente. Hay dos tipos de células ciliadas: internas y externas. Las células ciliadas internas son los receptores sensoriales. [10]

Los problemas con las neuronas sensoriales asociadas con el sistema auditivo conducen a trastornos como:

    - La información auditiva en el cerebro se procesa de forma anormal. Los pacientes con trastorno del procesamiento auditivo generalmente pueden obtener la información con normalidad, pero su cerebro no puede procesarla correctamente, lo que conduce a una discapacidad auditiva. [11] - Se pierde la comprensión del habla, pero se retiene la capacidad de oír, hablar, leer y escribir. Esto es causado por daño a los lóbulos temporales superiores posteriores, lo que nuevamente no permite que el cerebro procese correctamente la información auditiva. [12]

Editar temperatura

Los termorreceptores son receptores sensoriales que responden a diferentes [temperaturas]. Si bien los mecanismos a través de los cuales operan estos receptores no están claros, descubrimientos recientes han demostrado que los mamíferos tienen al menos dos tipos distintos de termorreceptores. [13] El corpúsculo bulboso, es un receptor cutáneo a sensible al frío receptor, que detecta temperaturas frías. El otro tipo es un receptor sensible al calor.

Mecanorreceptores Editar

Los mecanorreceptores son receptores sensoriales que responden a fuerzas mecánicas, como la presión o la distorsión. [14]

Las células receptoras sensoriales especializadas llamadas mecanorreceptores a menudo encapsulan fibras aferentes para ayudar a sintonizar las fibras aferentes con los diferentes tipos de estimulación somática. Los mecanorreceptores también ayudan a reducir los umbrales para la generación del potencial de acción en las fibras aferentes y, por lo tanto, las hacen más propensas a dispararse en presencia de estimulación sensorial. [15]

Algunos tipos de mecanorreceptores disparan potenciales de acción cuando sus membranas se estiran físicamente.

Los propioceptores son otro tipo de mecanorreceptores que literalmente significa "receptores para uno mismo". Estos receptores proporcionan información espacial sobre las extremidades y otras partes del cuerpo. [dieciséis]

Los nociceptores son responsables de procesar el dolor y los cambios de temperatura. El dolor ardiente y la irritación que se experimenta después de comer un chile (debido a su ingrediente principal, la capsaicina), la sensación de frío que se experimenta después de ingerir una sustancia química como el mentol o la icilina, así como la sensación común de dolor son el resultado de neuronas con estos receptores. [17]

Los problemas con los mecanorreceptores conducen a trastornos como:

    - una condición de dolor severo resultante de un nervio sensorial dañado [17] - un aumento de la sensibilidad al dolor causado por el canal de iones sensoriales, TRPM8, que generalmente responde a temperaturas entre 23 y 26 grados, y proporciona la sensación refrescante asociada con el mentol y la icilina [17] - un trastorno del sistema sensorial en el que se experimenta dolor o movimiento en una extremidad que no existe [18]

Receptores internos Editar

Los receptores internos que responden a los cambios dentro del cuerpo se conocen como interoceptores. [3]

Sangre Editar

Los cuerpos aórticos y carótidos contienen grupos de células glómicas, quimiorreceptores periféricos que detectan cambios en las propiedades químicas de la sangre, como la concentración de oxígeno. [19] Estos receptores son polimodales y responden a varios estímulos diferentes.

Nociceptores Editar

Los nociceptores responden a estímulos potencialmente dañinos enviando señales a la médula espinal y al cerebro. Este proceso, llamado nocicepción, suele provocar la percepción del dolor. [20] [21] Se encuentran en los órganos internos así como en la superficie del cuerpo para "detectar y proteger". [21] Los nociceptores detectan diferentes tipos de estímulos nocivos que indican un potencial de daño, luego inician respuestas neuronales para retirarse del estímulo. [21]

  • Térmico Los nociceptores se activan por el calor o el frío nocivos a diversas temperaturas. [21]
  • Mecánico los nociceptores responden al exceso de presión o deformación mecánica, como un pellizco. [21]
  • Químico Los nociceptores responden a una amplia variedad de sustancias químicas, algunas de las cuales indican una respuesta. Están involucrados en la detección de algunas especias en los alimentos, como los ingredientes picantes de las plantas Brassica y Allium, que se dirigen al receptor neuronal sensorial para producir dolor agudo y la consiguiente hipersensibilidad al dolor. [22]

La información que proviene de las neuronas sensoriales de la cabeza ingresa al sistema nervioso central (SNC) a través de los nervios craneales. La información de las neuronas sensoriales debajo de la cabeza ingresa a la médula espinal y pasa hacia el cerebro a través de los 31 nervios espinales. [23] La información sensorial que viaja a través de la médula espinal sigue vías bien definidas. El sistema nervioso codifica las diferencias entre las sensaciones en términos de qué células están activas.

Estímulo adecuado Editar

El estímulo adecuado de un receptor sensorial es la modalidad de estímulo para la que posee el aparato de transducción sensorial adecuado. Se puede utilizar un estímulo adecuado para clasificar los receptores sensoriales:

    responder a la presión en los vasos sanguíneos responder a estímulos químicos responder a la radiación electromagnética [24]
      responder a la radiación infrarroja responder a la luz visible responder a la radiación ultravioleta [cita necesaria]
      responden a los campos eléctricos, la salinidad y la temperatura, pero funcionan principalmente como electrorreceptores

    Ubicación Editar

    Los receptores sensoriales se pueden clasificar por ubicación:

    Morfología Editar

    Los receptores sensoriales somáticos cerca de la superficie de la piel generalmente se pueden dividir en dos grupos según la morfología:

      caracterizan a los nociceptores y termorreceptores y se denominan así porque las ramas terminales de la neurona no están mielinizadas y se extienden por la dermis y la epidermis. consisten en los tipos restantes de receptores cutáneos. Existe encapsulación para un funcionamiento especializado.

    Tasa de adaptación Editar

    • Un receptor tónico es un receptor sensorial que se adapta lentamente a un estímulo [26] y continúa produciendo potenciales de acción durante la duración del estímulo. [27] De esta manera transmite información sobre la duración del estímulo. Algunos receptores tónicos están permanentemente activos e indican un nivel de fondo. Ejemplos de tales receptores tónicos son los receptores del dolor, la cápsula articular y el huso muscular. [28]
    • Un receptor fásico es un receptor sensorial que se adapta rápidamente a un estímulo. La respuesta de la célula disminuye muy rápidamente y luego se detiene. [29] No proporciona información sobre la duración del estímulo [27], sino que algunos de ellos transmiten información sobre cambios rápidos en la intensidad y frecuencia del estímulo. [28] Un ejemplo de receptor fásico es el corpúsculo de Pacini.

    Actualmente, existen muchos medicamentos en el mercado que se utilizan para manipular o tratar trastornos del sistema sensorial. Por ejemplo, la gabapentina es un fármaco que se utiliza para tratar el dolor neuropático al interactuar con uno de los canales de calcio dependientes del voltaje presentes en las neuronas no receptivas. [17] Algunos medicamentos pueden usarse para combatir otros problemas de salud, pero pueden tener efectos secundarios no deseados en el sistema sensorial. Los fármacos ototóxicos son fármacos que afectan la cóclea mediante el uso de una toxina como los antibióticos aminoglucósidos, que envenenan las células ciliadas. Mediante el uso de estas toxinas, las células ciliadas que bombean K + cesan su función. Por lo tanto, se pierde la energía generada por el potencial endococlear que impulsa el proceso de transducción de la señal auditiva, lo que conduce a la pérdida de audición. [30]

    Desde que los científicos observaron la reasignación cortical en el cerebro de los monos Silver Spring de Taub, ha habido mucha investigación sobre la plasticidad del sistema sensorial. Se han logrado grandes avances en el tratamiento de los trastornos del sistema sensorial. Técnicas como la terapia de movimiento inducida por restricción desarrollada por Taub han ayudado a los pacientes con extremidades paralizadas a recuperar el uso de sus extremidades al obligar al sistema sensorial a desarrollar nuevas vías neurales. [31] El síndrome del miembro fantasma es un trastorno del sistema sensorial en el que las personas amputadas perciben que el miembro amputado todavía existe y es posible que todavía sientan dolor en él. La caja de espejos desarrollada por V.S. Ramachandran, ha permitido a los pacientes con síndrome del miembro fantasma aliviar la percepción de miembros fantasmas paralizados o dolorosos. Es un dispositivo simple que usa un espejo en una caja para crear una ilusión en la que el sistema sensorial percibe que está viendo dos manos en lugar de una, lo que permite que el sistema sensorial controle el "miembro fantasma". Al hacer esto, el sistema sensorial puede aclimatarse gradualmente al miembro amputado y así aliviar este síndrome. [32]

    La recepción hidrodinámica es una forma de mecanorrecepción utilizada en una variedad de especies animales.


    Modelado de la activación de inhibición / excitación en el bulbo olfatorio a través de neuronas puntiagudas

    Los sistemas neuronales de picos se basan en modelos neuronales de computación inspirados biológicamente, ya que tienen en cuenta el momento preciso de los eventos de picos y, por lo tanto, son adecuados para analizar los aspectos dinámicos de la transmisión de señales neuronales. Estos sistemas ganaron un interés creciente porque son más sofisticados que los modelos de neuronas simples que se encuentran en los sistemas neuronales artificiales; están más cerca de los modelos biofísicos de neuronas, sinapsis y elementos relacionados, y su activación sincronizada de conjuntos neuronales podría servir al cerebro como un código para la vinculación de características. y segmentación de patrones. Las simulaciones están diseñadas para ejemplificar ciertas propiedades de la dinámica del bulbo olfatorio (OB) y se basan en una extensión de la neurona de integración y disparo (IF) y la idea de células de excitación e inhibición acopladas localmente. Introducimos la teoría de fondo para hacer una elección adecuada de los parámetros del modelo. Se han utilizado las siguientes dos formas de conectividad que ofrecen ciertas ventajas computacionales y analíticas, ya sea por simetría o propiedades estadísticas en el estudio de la dinámica OB:

    acoplamiento de estilo de campo receptivo.

    Nuestras simulaciones mostraron que el retardo de la transmisión entre neuronas controla el tamaño de las variaciones espaciales de la entrada y también suaviza la respuesta de la red. Nuestro modelo extendido IF demuestra ser una base útil a partir de la cual podemos estudiar características más sofisticadas como la formación de patrones complejos y la estabilidad global y el caos de la dinámica OB.


    ARTÍCULOS RELACIONADOS

    El equipo identificó tres variaciones específicas entre los genomas de los sujetos, cuya existencia se confirmó en un estudio separado de 2.204 islandeses más.

    El primero es un gen del receptor olfativo llamado receptor 5 asociado a trazas de amina, o 'TAAR5' para abreviar, que cambia la forma en que sus poseedores perciben la trimetilamina, un compuesto que se encuentra tanto en el pescado podrido como en el fermentado.

    A partir de las pruebas de olfato, los investigadores encontraron que las personas con una determinada variante de este gen normalmente no pueden oler los olores a pescado o, alternativamente, describen el olor con descriptores positivos o neutrales como 'rosas', 'caramelo' o 'patatas'.

    "Los portadores de la variante encuentran que el olor a pescado es menos intenso, menos desagradable y es menos probable que lo nombren con precisión", dijo el profesor Gisladottir.

    "Hay mucha investigación en animales sobre TAAR5 en relación con su papel en las respuestas aversivas programadas a la trimetilamina".

    "Nuestros hallazgos extienden las implicaciones de esta investigación a la percepción y el comportamiento del olor humano", agregó el profesor Gisladottir.

    A cada participante se le pidió que tomara una serie de pruebas de olfato, en las que tenían que oler el olor liberado por dispositivos aromáticos con forma de bolígrafo (en la imagen), y posteriormente identificar el aroma, calificar su intensidad y clasificarlo en función de lo agradable que encontraban el aroma. oler. Los aromas utilizados en la prueba incluyeron los de pescado, plátano, canela, limón, regaliz y menta.

    A partir de las pruebas de olfato, los investigadores encontraron que las personas con una determinada variante del gen TAAR5 normalmente no pueden oler los olores a pescado o, alternativamente, describen el olor con descriptores positivos o neutrales como 'rosas' (izquierda), 'caramelo' (derecha). o 'patatas'

    Los otros dos descubrimientos del investigador, que afectan la capacidad de algunas personas para captar los olores de la canela y el regaliz, se encontraron en variantes genéticas olfativas más comunes.

    «Descubrimos una variante común en un grupo de receptores olfativos que se asocia con una mayor sensibilidad al trans-anetol», dijo el profesor Gisladottir.

    Esto, explicó, "se encuentra en productos de regaliz negro, pero también en especias y plantas como semillas de anís, anís estrellado e hinojo".

    "Los portadores de la variante encuentran el olor a regaliz más intenso, más agradable y pueden nombrarlo con mayor precisión", continuó.

    "Curiosamente, la variante es mucho más común en el este de Asia que en Europa".

    Mientras tanto, la variante de la canela hace que algunas personas tengan un mayor sentido del ingrediente principal de la canela china y de Ceilán, el trans-cinamaldehído.

    «Descubrimos una variante común en un grupo de receptores olfativos que se asocia con una mayor sensibilidad al trans-anetol», dijo el profesor Gisladottir. Esto, explicó, 'se encuentra en productos de regaliz negro, pero también en especias y plantas como semillas de anís, anís estrellado e hinojo. Los portadores de la variante encuentran que el olor a regaliz es más intenso 'En la imagen: surtido de regaliz

    Los investigadores notaron que la frecuencia de las variantes difiere entre poblaciones. TAAR5 aparece en el 2,2 por ciento de los islandeses y el 1,7 por ciento de los suecos, pero solo en el 0,8 y el 0,2 por ciento, respectivamente, de los europeos del sur y africanos.

    "Junto con la evidencia de diferencias geográficas en las frecuencias de los alelos, esto plantea la posibilidad de que la diversidad […] encontrada en los genes de los receptores olfativos humanos que afectan nuestro sentido del olfato todavía esté siendo perfeccionada por la selección natural", escribió el equipo.

    Con su estudio inicial completo, el profesor Gisladottir y sus colegas continúan explorando cómo varía la percepción del olor entre las personas, junto con el uso de pruebas experimentales similares para investigar la pérdida del olfato asociada con COVID-19.

    Los hallazgos completos del estudio se publicaron en la revista Current Biology.

    ¿CÓMO FUNCIONA EL SISTEMA OLFACTORIO HUMANO?

    El sistema olfativo humano (impresión del artista)

    Oler es un proceso complejo.

    El sistema olfativo detecta moléculas en el aire.

    Al respirar en la cavidad nasal, las moléculas olorosas entran en contacto con los tejidos del epitelio olfatorio en la parte superior de la nariz.

    Cada molécula estimula múltiples células receptoras químicas.

    El nervio olfatorio pasa la información de las células receptoras al cerebro para su procesamiento.

    La información transmitida incluye medidas de la intensidad y la calidad del olor.


    De Rembrandt Sensaciones

    Al contrario, identifico nueve diferentes modalidades sensorialeso dominios generales en los que se produce la sensación. Estas modalidades pueden organizarse jerárquicamente (¡por supuesto!), Comenzando con una división (propuesta inicialmente por Sherrington en 1906) en dos categorías amplias,exterocepción y propiocepción. Dentro de cada una de estas categorías, hay (¡por supuesto!) Más subcategorías.

    Exterocepción se refiere a las sensaciones que surgen de la estimulación de los receptores sensoriales ubicados en o cerca de la superficie del cuerpo, e incluye tres subcategorías.

    En el sentidos de distancia no hay contacto directo entre el estímulo distal y el órgano sensorial, más bien, la energía irradiada viaja una distancia entre el estímulo distal y el órgano receptor. Los sentidos de la distancia incluyen visión (ver), en el que las ondas de luz estimulan los conos y bastones en la retina del ojo y audición (audición), en la que las ondas sonoras estimulan las células ciliadas de la membrana basilar de la cóclea del oído interno.

    En el sentidos quimicos el estímulo distal entra en contacto con un órgano receptor, iniciando una reacción química que da lugar a la experiencia sensorial. Los sentidos químicos incluyen gustación (degustación), en el que las moléculas químicas en los alimentos y bebidas estimulan las papilas gustativas que rodean las papilas de la lengua y olfato (olfato), en el que las moléculas químicas en el aire estimulan los receptores en el epitelio olfativo de la nariz.

    En el sentidos de la piel, también conocido como soméstesis, el estímulo distal hace contacto (más o menos) con la superficie de la piel, estimulando los receptores enterrados debajo. Los sentidos de la piel incluyen sentido táctil, en el que la presión mecánica de un objeto estimula los receptores enterrados en la piel, y la sentido térmico, en el que la diferencia de temperatura entre el objeto y la piel (es decir, si el objeto está relativamente caliente o frío, en comparación con la piel misma) estimula los receptores correspondientes enterrados en la piel. También hay una sensación de dolor.

    Propiocepción se refiere a sensaciones relativas a la posición y el movimiento del cuerpo.

    En quinestesia (sensación del movimiento del cuerpo), el estiramiento de los músculos, la contracción de los tendones y el movimiento de las articulaciones estimula las terminaciones nerviosas especializadas ubicadas cerca.

    En equilibrio, también conocido como el sentido vestibular, la fuerza gravitacional tira de los cristales suspendidos en líquido en los canales semicirculares y el sáculo y el utrículo del oído interno, estos cristales caen sobre las células ciliadas dispuestas en varias orientaciones. El equilibrio a veces se clasifica como una forma de exterocepción.

    Sherrington también identificó una categoría de interocepción, que recibe estimulación de los tejidos y órganos internos, como las vísceras y los vasos sanguíneos. Debido a que la interocepción no suele dar lugar a sensaciones conscientes (no se pueden detectar cambios en la presión arterial, por ejemplo), no consideraremos más esta categoría de sensación.

    • Al mismo tiempo, existen posibles excepciones, en las que la interocepción parece dar lugar a una sensación consciente, por ejemplo, cuando tiene hambre o sed, frío o fiebre. El hambre tiene que ver con los niveles de azúcar en sangre y la sed tiene que ver con los fluidos celulares, y no está claro que las personas realmente tengan conciencia sensorial de estos parámetros fisiológicos.
      • Pero la gente siente alguna cosa cuando tienen hambre o sed, aunque tal vez estas sensaciones surgen de contracciones en el estómago o sequedad en la boca, lo que no sería exactamente interocepción, al menos en términos de Sherrington.
      • Habilidad interoceptiva a veces se mide con la "prueba de los latidos del corazón" desarrollada por Hugo Critchley y sus colegas: las puntuaciones de esta prueba están altamente correlacionadas con las medidas de laboratorio de la conciencia interoceptiva.
        • Siéntese en una silla cómoda, respire profundamente unas cuantas veces, inicie un cronómetro y cuente los latidos del corazón durante 1 minuto (¡sin tomarse el pulso!). Esta es tu pulso estimado.
        • Luego, tómate el pulso colocando los dedos en la muñeca o el cuello y contando durante un minuto. Luego descansa un minuto y vuelve a hacerlo. Toma el promedio para obtener tu pulso promedio.
        • Reste su pulso promedio de su pulso estimado.
        • Divida el valor absoluto de la diferencia por su pulso promedio para obtener un decimal.
        • Reste este decimal de 1.
          • Una puntuación de 0,80 o más indica una habilidad interoceptiva "muy buena".
          • Una puntuación de 0,60 a 0,79 indica una habilidad "moderadamente buena".
          • Una puntuación de 0,59 o menos indica una interocepción "deficiente".

          Para obtener más información sobre la interocepción, consulte "¿Cómo se siente? Interocepción: el sentido de la condición fisiológica del cuerpo" por A.D. Craig en Nature Reviews Neurociencia (2002).

          Observe que muchos de los ocho sentidos son variaciones de dos mecanismos diferentes. En la visión, el gusto, el olfato y (probablemente) el sentido de la temperatura, el estímulo proximal es un reacción química De algún tipo. En la audición, el sentido táctil, la cinestesia y el equilibrio, el estímulo proximal es mecánico en naturaleza. Parece probable que, en el transcurso del tiempo evolutivo, estos sentidos se diferencien progresivamente de dos modalidades sensoriales primitivas, que implican estimulación fotoquímica y mecánica, respectivamente.


          El olfato y el gusto del zorro

          Hay muy pocos estudios que presenten datos empíricos sobre las capacidades olfativas del zorro, y no conozco ninguna estadística sobre el número de células receptivas en el epitelio nasal o estimaciones de cuántas veces mejor es el sentido del olfato de un zorro sobre el nuestro. Los experimentos de comportamiento y las observaciones de campo sugieren que el olfato es un sentido importante y sabemos que el olfato desempeña una función social fundamental (ver Comunicación), siendo utilizado tanto para identificar individuos como para delimitar territorios (ver QA: ¿Por qué los zorros huelen tanto?), Aunque no parece ser el más agudo y hay informes contradictorios sobre la facilidad con la que los zorros parecen ser capaces de encontrar presas solo con el olor.

          Los zorros, como la mayoría de los mamíferos, poseen cornetes & # 8212 estructuras óseas intrincadas en la nariz que, además de regular el flujo de aire dentro de la cavidad nasal, sirven para aumentar la superficie del epitelio olfatorio & # 8212 y, como consecuencia, el hocico pequeño puede contener un área mucosa considerable. En esencia, cuanto mayor sea el área de la mucosa, mayor será la superficie disponible para que caigan las moléculas aromáticas y mejor será el sentido del olfato. No tengo conocimiento de ningún estudio morfológico que documente el área epitelial nasal en los zorros, pero los gatos domésticos tienen aproximadamente 21 cm cuadrados (3 pulgadas cuadradas), mientras que un perro pequeño (por ejemplo, un cocker spaniel) tiene cerca de 70 pies cuadrados -cm (11 pulgadas cuadradas). Un zorro probablemente se encuentra en algún punto intermedio de cualquier manera, esto se puede comparar con los humanos que tienen, en promedio, 5 cm cuadrados (tres cuartos de pulgadas cuadradas).

          Algunos naturalistas han escrito sobre la capacidad de los zorros para distinguir aparentemente a los extraños de los observadores habituales de zorros basándose únicamente en el olor. Vezey-Fitzgerald, por ejemplo, describió cómo una zorra que vivía en una tierra frente a su casa estaba acostumbrada a las idas y venidas de la gente local, pero de repente se congelaba y se `` aplastaba '' cuando percibía el olor de un recién llegado al vecindario. Mi experiencia sugiere que los zorros pasan gran parte de su tiempo siguiendo su nariz, que se mantiene constantemente húmeda, lo que ayuda no solo a la detección de rastros de olor (las narices húmedas probablemente ayudan a mejorar la detección de olor al disolver los químicos en el aire), sino también ayudando al animal a decir la dirección del viento.

          La cavidad nasal del cráneo de un zorro rojo, que muestra las intrincadas proyecciones óseas (cornetes) que regulan el flujo de aire y aumentan el revestimiento olfativo, mejorando el sentido del olfato del zorro. - Crédito: Marc Baldwin

          Sin embargo, durante sus estudios sobre los zorros cautivos, & Oumlsterholm descubrió que sus sujetos no podían encontrar los trozos de carne que había enterrado en un agujero de 10 cm (4 pulgadas) de profundidad hasta que estuvieron a medio metro (2 pies) de él, mientras que Solo se encontraron trozos de carne en el suelo cuando el zorro estaba a dos metros (7 pies) de ellos. Estos resultados sugieren que el sentido del olfato de un zorro es bastante limitado. En su libro de 1980 Zorro rojo, Huw Lloyd argumentó que los estudios de & Oumlsterholm & rsquos, que utilizaron carne fresca, podrían producir resultados diferentes si se realizaran con carne en descomposición (dado que se sabe que los zorros hurgan en la basura y la carne fresca tiene relativamente poco olor). Más recientemente, sin embargo, el veterano biólogo de zorros Stephen Harris describió cómo los zorros que visitaban su jardín luchaban por encontrar trozos de comida para perros (cuyo olor Harris describió como & # 8220fuerte y nauseabundo& # 8221) o gallinas esparcidas por su césped. En un artículo para Vida salvaje británica en 2020, Harris explicó:

          Las hojas eran del mismo color que los trozos de pollo y, a pesar del fuerte olor grasiento de este último, los Zorros tuvieron grandes dificultades para encontrar cubos de pollo entre las hojas. Siguieron corriendo para investigar las hojas caídas, ya sea yendo directamente hacia ellas o deteniéndose a 30 cm. [12 pulg.] cuando se dieron cuenta de que no era comida. A menudo revisaban una hoja que ya habían investigado, y era obvio que confiaban más en la vista que en el olfato para encontrar el pollo..”

          La inspección de la placa cribiforme de los zorros rojos sugiere que su sentido del olfato en realidad puede ser un poco más pobre que el de otros vulpidos. los lámina cribosa (CP) es una copa de hueso perforado que se asienta en el cráneo y separa el bulbo olfatorio de la cámara nasal en los mamíferos. En otras palabras, atravesar los orificios de este hueso es la única forma en que los nervios pueden conectar el hocico con el cerebro. Como tal, pensamos que cuantos más agujeros (o más exactamente foramen) en el plato, mejor es el sentido del olfato porque mayor es el número de nervios que conectan la nariz con las partes del cerebro que interpretan el olfato. En un estudio considerable del PC en una variedad de carnívoros, un equipo de biólogos de UCLA dirigido por Deborah Bird descubrió que la placa en los zorros es más grande que, digamos, un zorro ártico (Vulpes lagopus) & ndash con un área de superficie de aproximadamente 640 mm (25 pulg.) y 580 mm (23 pulg.), respectivamente & ndash, pero tenía menos foramen alrededor de 580 frente a 646.

          Los zorros también poseen un órgano vomeronasal (a veces denominado Órgano de Jacobson en honor al anatomista alemán a quien a menudo, erróneamente, se le atribuye su descubrimiento), que se abre hacia el techo de la boca y está compuesto de tejido muy similar al que se encuentra en el revestimiento nasal que poseen la mayoría de los mamíferos. este órgano y parece desempeñar un papel en la detección de olores (especialmente feromonas). Este órgano puede ayudar a los perros zorros a evaluar qué tan cerca del estro está una zorra en función de los cambios sutiles en su olor.

          Se han realizado algunos trabajos sobre el sentido gustativo (gusto), que es una extensión del sentido olfativo, de los zorros y, en 1886, el médico estadounidense Fred Tuckerman describió la lengua del zorro rojo. Los datos de Tuckerman & rsquos mostraron una lengua de unos 12 cm (casi 5 pulgadas) de largo y dos centímetros (poco menos de una pulgada) de ancho, con la textura de un papel de lija fino, y sugirieron que los zorros pueden tener un sentido del gusto menos desarrollado que nosotros, con menos papilas gustativas sensibles al ácido (vallato y papilas foliadas).


          Resultados

          Usamos la expresión viral de GCaMP3 47 para investigar la actividad evocada por el olor en GC de ratones adultos. En algunos experimentos que están claramente marcados, también usamos un indicador más sensible GCaMP5. Para ayudar en la identificación de las células infectadas, también coexpresamos dTomato en estas células usando el elemento viral 2A (Fig. Suplementaria S1). Inyectamos el virus AAV2 / 9 en uno o ambos bulbos olfatorios y esperamos 3 semanas o más antes de obtener la imagen. Los OB infectados se visualizaron después de la extracción del hueso suprayacente con imágenes de fluorescencia de campo amplio (Fig. Suplementaria complementaria S1). El análisis inmunohistoquímico reveló que los GC se pueden marcar fácilmente con dTomato y GCaMP3, con una infección insignificante en las células mitrales, al menos con AAV2 / 9 en los títulos utilizados en este estudio (Fig. 1A, Fig. Complementaria S1). Incluso si se marcaran algunas células mitrales, los GC podrían identificarse fácilmente por su tamaño más pequeño y ubicaciones más profundas.

          Caracterización de las respuestas a los olores en GC.

          (A) Respuestas evocadas por olores en cuerpos celulares mostradas como imágenes de fluorescencia diferencial. (B) Respuestas evocadas por olores a 2 olores en 169 células de un experimento típico. Para cada olor, las respuestas se muestran en orden arbitrario en los paneles de la izquierda y en orden descendente de amplitudes de respuesta a la derecha. Las trazas de 5 GC seleccionados se muestran arriba a la derecha para 2 olores. La duración del estímulo de olor se indica mediante líneas negras sobre los paneles del mapa de colores. (C) Respuestas de 4 GC a cuatro presentaciones separadas de alil tiglato, que ilustran la confiabilidad de la amplitud y el curso del tiempo. Estímulo de olor indicado por rectángulos grises. (D) Matriz de respuestas medias de los 169 GC a 20 olores. El panel superior muestra todos los valores promedio de ∆F / F y la matriz inferior muestra solo aquellas respuestas que están por encima de un umbral de 0.05. (mi) Distribución de los valores promedio de ∆F / F para 3380 pares de GC-olor del mismo experimento anterior (azul) y la distribución de ruido calculada a partir de las mediciones de la línea de base (rojo). El recuadro muestra las mismas distribuciones en una escala ampliada, con la distribución de la señal (verde) calculada como la diferencia entre las distribuciones azul y roja. (F) La fracción relativa de GC en las regiones con imágenes que fueron activadas por cada uno de los 20 olores, normalizada a la del olor 1. Las barras de error son desviaciones estándar (536 células de 4 animales).

          Usamos microscopía multifotónica para obtener imágenes de somas GC y dendritas apicales en ratones anestesiados. En la capa plexiforme externa, las dendritas y las espinas se pueden identificar fácilmente en el canal rojo (Fig. Suplementaria S1B) y se pueden discernir somas de GC hasta 400 μm por debajo de la superficie pial (Fig. Suplementaria S1B Película suplementaria 1). Aunque sólo se marcaron unos pocos somas de GC en el ejemplo de la Fig. Complementaria S1B, los GC se podrían etiquetar en densidades variables valorando la cantidad de virus; para los experimentos de imágenes somáticas, utilizamos títulos altos para el marcado denso. Los olores se administraron utilizando un olfatómetro personalizado y se obtuvieron imágenes de los GC a una frecuencia de muestreo de 4 a 8 Hz (consulte Métodos). La estimulación del olor provocó un aumento de la fluorescencia en los somas de GC (Película complementaria 2), variando el número de células que respondieron con la identidad del olor (Fig. 1A). Además de las regiones somáticas discretas, a menudo se pueden observar respuestas de neuropilos, presumiblemente debido a dendritas de GC ubicadas en capas más profundas.

          Se eligieron regiones somáticas para el análisis basándose en la fluorescencia brillante en el canal rojo y los cambios de fluorescencia en el canal GCaMP monitoreados (Fig. 1B). En la mayoría de los experimentos, cada estímulo se dio solo una vez, ya que teníamos que lograr un equilibrio entre el número de repeticiones y el número de pares de células y olores que podíamos obtener de un solo experimento. Dado que permitimos un intervalo entre pruebas de 60 s para evacuar los olores y minimizar los efectos de la habituación, cada serie tardó 25 minutos en completarse (20 olores por 15 + 60 segundos). En experimentos preliminares, realizamos repeticiones de un número menor de olores y encontramos que las respuestas en los GC individuales eran confiables (Fig. 1C), a juzgar por la correlación por pares entre presentaciones repetidas del mismo olor (Fig. Suplementaria S2A). Las respuestas en diferentes somas de GC tenían diferente amplitud y curso temporal (Fig. 1B), que dependían del olor. Para cada olor, ordenamos las respuestas por la amplitud promedio para visualizar el grado de activación más claramente (Fig. 1B, paneles de la derecha). Este método de visualización demuestra la diversidad de dinámicas temporales, que no solo depende de la amplitud de respuesta. Por ejemplo, las respuestas que se mantienen más allá de la presentación del olor ocurren para diferentes amplitudes. Usamos este modo de representación en figuras posteriores para mayor claridad visual.

          Caracterización de respuestas evocadas por olores

          Usamos un conjunto de 20 odorantes para examinar las respuestas de la población de GC. Los odorantes se eligieron para activar la superficie dorsal del OB del ratón a diferentes densidades (ver más abajo). Una matriz de amplitudes de respuesta promedio de un experimento ilustra que algunos olores activaron muchos GC en la región de la imagen, mientras que otros olores activaron casi ninguna célula (Fig. 1D). Visualizar solo las respuestas que estaban por encima de un valor de umbral estricto (0,05 en este ejemplo) aclara las diferencias dependientes del olor en el número de GC que responden (Fig. 1D, parte inferior).

          Si bien las respuestas más fuertes se podían distinguir claramente del ruido, las respuestas más débiles eran más difíciles de discernir. Para obtener una medida objetiva de la distribución de las respuestas, trazamos el histograma de las respuestas de todos los pares GC-olor en un experimento dado. Usamos el período de fluorescencia de la línea de base para obtener una distribución de ruido para las mediciones de ΔF / F y le ajustamos una distribución normal (Fig. 1E, línea roja). Las desviaciones de esta distribución normal se deben a respuestas evocadas por el olor (Fig. 1E, línea verde en el recuadro). Las distribuciones de señal y ruido se superponen en gran medida y una parte significativa de las respuestas se perderá utilizando un umbral estricto (por ejemplo, 2 SD de la distribución de ruido). Aunque esto no se puede evitar para identificar respuestas individuales, podemos estimar el número total de respuestas para cada estímulo restando la distribución del ruido. Tal análisis de población indicó que la fracción de GC en la región de la imagen que se activan varía ampliamente para diferentes olores (Fig. 1F).

          Realizamos varios experimentos de control para descartar algunos sesgos en nuestras grabaciones. En primer lugar, encontramos que las respuestas de los GC individuales en múltiples ensayos eran confiables (Fig. 1C, Fig. Complementaria S2A). En segundo lugar, no encontramos una relación sistemática entre la fluorescencia en reposo de un GC y el ΔF / F máximo (Fig. Complementaria S2B), descartando un efecto dominante del nivel de expresión de GCaMP3 en las respuestas. En tercer lugar, encontramos que la mayoría de los GC en imágenes son capaces de responder a los estímulos una vez que la inhibición GABAérgica se atenúa farmacológicamente (Fig. Suplementaria S2C, D, Película complementaria 3), lo que indica que la falta de actividad en la mayoría de los GC se debe a una insuficiencia impulso sináptico. Finalmente, también realizamos experimentos adicionales con un indicador de nueva generación GCaMP5 (Fig. Complementaria S3), así como otros experimentos en animales despiertos (Fig. Complementaria S4) que confirmaron las conclusiones básicas del estudio.

          Estructura temporal de las respuestas

          Aunque los registros electrofisiológicos tienen una excelente resolución temporal, son técnicamente desafiantes y ofrecen un muestreo escaso. Aprovechamos las altas cifras que ofrecen las imágenes de población para proporcionar una visión completa de la dinámica de GC.

          Las grabaciones de ejemplo que se muestran arriba (Fig. 1) apuntan a la diversidad en la dinámica de las respuestas a los olores. Estos incluyeron respuestas transitorias, acumulativas, estables y retardadas. Para obtener una medida imparcial de los tipos de diferentes dinámicas temporales, realizamos un análisis de componentes principales (PCA) de todas las respuestas (todos los pares GC-olor) dentro de un experimento dado. Descubrimos que los primeros componentes principales explicaban una gran fracción de la variación en el curso temporal de las respuestas (Fig. 2A 536 células de 4 animales). Se podría describir bien una diversidad de respuestas utilizando 5 PC (Fig. 2B). Además de los aumentos en la intensidad de la fluorescencia tras la estimulación del olor, también notamos reducciones en la fluorescencia en algunos casos (Fig. 2C). Estas respuestas se definieron como reducciones en la fluorescencia superiores al 5% de la fluctuación de la línea de base (ver Métodos) y fueron confiables en múltiples ensayos (Fig. 2D). La dinámica de respuesta de una neurona dada a diferentes olores podría ser muy diferente, con respuestas tanto inhibitorias como excitadoras (Fig. 2C, abajo). Las respuestas inhibidoras fueron mucho menos frecuentes que las respuestas excitatorias (1061/8000 pares de células-olor o 0,133 ± 0,008 respuestas excitatorias frente a 83/8000 pares de células-olor o 0,010 ± 0,002 respuestas inhibitorias p & lt 0,001), pero la proporción de respuestas inhibitorias será ser una subestimación debido a la baja sensibilidad de las imágenes de calcio a la hiperpolarización. La bicuculina antagonista GABAérgica aplicada a la superficie del OB (ver Métodos) redujo en gran medida la fracción de respuestas de GC que mostraron reducciones evocadas por el olor (9/2888 o 0,003 ± 0,001 de pares de células-olor, 160 células de 2 animales, p & lt 0,001, prueba exacta de Fisher, en comparación con la fracción sin bicuculina anterior), lo que indica que las respuestas inhibitorias se deben en gran medida a mecanismos ionotrópicos GABAérgicos.

          Dinámica temporal de las respuestas de GC.

          (A) El PCA de los perfiles temporales de las respuestas de todos los GC a todos los olores reveló que los primeros componentes principales podrían explicar la mayor parte de la variación en las respuestas. Los primeros 5 componentes se muestran como mapas de color y solo 3 componentes se muestran como trazos de línea a continuación para mayor claridad. 536 células de 4 animales. (B) Ejemplos del curso temporal de algunas respuestas en GC, con ajustes de los primeros 5 PC (rojo) superpuestos sobre trazas de fluorescencia sin procesar (azul). (C) Ejemplos de respuestas inhibitorias, junto con ejemplos adicionales de respuestas excitadoras en el mismo experimento. Las respuestas inhibitorias podrían explicarse bien con los mismos 5 PC utilizados para las respuestas excitadoras. Las respuestas de dos GC ejemplares a los 20 olores revelan que el mismo GC puede tener respuestas tanto excitatorias como inhibitorias a diferentes olores. Los rastros seleccionados se muestran a continuación para mayor claridad. (D) Tres ejemplos de GC con respuestas inhibitorias en dos ensayos. (mi) La latencia de respuesta (consulte Métodos para obtener más detalles) para las respuestas excitadoras representadas frente a la amplitud de respuesta promedio (arriba) muestra que las respuestas fuertes tenían latencias cortas y menos variables. (F) La distribución de la latencia de respuesta para las respuestas inhibitorias (rojo) se desplazó significativamente (p & lt 0,05) hacia la derecha en comparación con las respuestas excitadoras (azul).

          Notamos que ocurrieron varias respuestas de olor con retrasos significativos después de la presentación del olor (Fig. 2B). Estos retrasos no se debieron a la dinámica del estímulo porque para el mismo estímulo, diferentes GC en la misma área de la imagen podrían responder con diferentes retrasos. Cuando se representó el retraso en función de la amplitud de la respuesta, quedó claro que las respuestas tardías eran mucho más frecuentes cuando la magnitud de la respuesta era menor (Fig. 2E). Tal relación podría surgir de la dificultad de detectar respuestas cuando la amplitud es pequeña debido a una relación señal / ruido más pobre. Alternativamente, podría haber un efecto de umbral por el cual las respuestas de menor amplitud son típicamente el resultado de una acumulación lenta de entrada sináptica. Nuestros datos descartan la posibilidad de que lleguen entradas síncronas fuertes de manera retardada después de un período de inactividad. En cambio, parecería que si un GC recibe una fuerte excitación, lo hace al principio. También encontramos que las respuestas inhibidoras ocurrieron, en promedio, con un mayor retraso que las respuestas excitadoras (Fig. 2F). Los retrasos promedio para las 100 respuestas positivas y 80 negativas más fuertes (de la población total de 536 células de 4 animales) fueron 1,38 ± 0,48 y 4,03 ± 1,43 segundos, respectivamente (prueba t de p & lt 0,001).

          Nuestros datos indican que las respuestas a los olores en los GC son heterogéneas y pueden explicarse por un pequeño número de componentes elementales. Curiosamente, nuestro método de obtención de imágenes es lo suficientemente sensible como para detectar respuestas inhibitorias, que normalmente surgen con retrasos más prolongados después de la estimulación.

          La densidad de la activación de GC depende de la densidad del estímulo

          Diferentes odorantes activan un número diferente de GC (Fig. 1). Nos preguntamos si existía una relación entre la densidad de activación del GC y el grado de activación de las entradas al OB. Primero caracterizamos la extensión espacial de la activación glomerular por el panel de odorantes usados ​​en este estudio usando ratones que expresan GCaMP3 en OSNs 48,49.

          Obtuvimos imágenes de las entradas glomerulares en ratones OMP-GCaMP3 y registramos las respuestas en una gran región de la superficie dorsal. Se obtuvieron imágenes de respuestas robustas evocadas por olores en la capa glomerular de ratones OMP-GCaMP3 a muchos de los olores (Fig. 3A). El curso temporal de las respuestas varió dependiendo de las identidades glomerular y olfativa (Fig. 3B). Al identificar todos los glomérulos en la región de la imagen utilizando la fluorescencia en reposo de GCaMP3, estimamos la fracción de glomérulos activados por un olor determinado. Haciendo un promedio de 9 regiones de interés (un total de 127 glomérulos) y 4 animales, determinamos que los olores en nuestro panel activaban entre 0 y 30% de los glomérulos fotografiados en la superficie dorsal (Fig. 3B, C).

          La escasez de respuesta se correlaciona con el patrón de activación glomerular.

          (A) El grado de activación glomerular por 20 olores se estimó mediante respuestas de imagen en ratones OMP-GCaMP3. Los cambios fraccionales de fluorescencia para cada uno de los olores se muestran para un experimento, con la fluorescencia en reposo mostrada a la derecha en escala de grises. (B) Evolución temporal de las respuestas de los glomérulos individuales a los 20 olores (arriba). (C) La fracción de glomérulos activados (ver Métodos) varía ampliamente para diferentes olores (127 glomérulos de 4 animales). (D) La actividad integrada de una población de GC para un olor dado está altamente correlacionada con la fracción de glomérulos activados por ese olor (experimento representativo, promedios en el texto). (mi) Las respuestas de olor ordenadas por rango de los GC revelan que solo unos pocos olores activan fuertemente una célula determinada. Para cada GC, los valores absolutos de las respuestas se clasificaron en orden descendente y luego se obtuvo el promedio de todos los GC. Sólo las primeras 3 respuestas ordenadas por rango son significativamente (p & lt 0,05) diferentes de las gráficas de control de los datos simulados derivados de la distribución de ruido observada experimentalmente.

          A continuación, preguntamos si la densidad de respuestas de los GC estaba relacionada con la fracción de glomérulos activados. Tal relación es inevitable en una red puramente de retroalimentación, pero las interacciones laterales dentro del OB podrían llevar a una activación similar a la del ganador, donde un número similar de GC podría ser activado por diferentes odorantes 50. Usamos dos medidas para representar la densidad de actividad de los GC. Primero, simplemente sumamos las respuestas de todos los GC etiquetados a cada olor y graficamos esta actividad sumada contra la fracción de glomérulos activados (Fig. 3D). La actividad de GC sumada se correlacionó fuertemente con la activación glomerular (coeficiente de correlación de 0,80 en el ejemplo mostrado en la Fig. 3D), con un coeficiente de correlación promedio de 0,80 ± 0,05 (SD, N = 6 animales, más de 50 GC en cada experimento). También se encontró una fuerte correlación similar al considerar la fracción de GC activos en el campo de visión de la imagen (0,81 ± 0,04, N = 6 animales). Estas fuertes correlaciones también estuvieron presentes si usamos una métrica modificada para la activación glomerular que tomara en cuenta la amplitud de las respuestas glomerulares, en lugar de tratarlas de una manera de todo o nada.

          Una segunda medida de activación de GC que utilizamos es la escasez de población, que está relacionada con la fracción de GC que se activan fuertemente por un estímulo dado 51,52. Hay múltiples formas de caracterizar la dispersión de la población 52 y elegimos una métrica que está diseñada para respuestas que involucran solo valores positivos 51, 52 (ver Métodos). Encontramos que esta medida también estaba altamente correlacionada con la actividad de entrada glomerular (Fig. Suplementaria S5), con una correlación promedio de 0,78 ± 0,04 (N = 6 animales). Estos datos indican claramente que el grado de activación de la población de GC está determinado en gran parte por la densidad de la información sensorial.

          A continuación, preguntamos qué tan receptivos son los GC individuales a los estímulos de olor. Organizamos la curva de sintonización de olor para cada GC en un orden descendente de la amplitud de respuesta y promediamos estos en todos los GC (Fig. 3E 690 GC, 6 animales).Debido al estricto orden de clasificación, la cola de esta curva refleja una distribución de ruido sesgada, que puede estimarse utilizando un muestreo de Monte Carlo a partir de la distribución de ruido medida (consulte Métodos). La comparación de la distribución de datos con la distribución nula reveló que, en promedio, un GC respondió a 3 olores de los 20 utilizados (Fig. 3E). También calculamos una medida ampliamente utilizada llamada escasez de por vida 52, que no se basa en umbrales para definir las respuestas. Esta medida varió ampliamente de una célula a otra (Fig. Complementaria S5), pero en promedio esta medida confirmó la escasez de respuestas de GC señaladas anteriormente.

          Es probable que la medida de la escasez de respuestas de GC se vea afectada por la sensibilidad del informador utilizado. Realizamos experimentos adicionales utilizando un indicador más sensible, GCaMP5 (Fig. Complementaria S3). Aunque de hecho se activaron más GC por los olores, los datos adicionales confirmaron la conclusión básica de que la densidad de respuestas está fuertemente correlacionada con la extensión de la entrada glomerular (Fig. S3 complementaria).

          Estos resultados indican que la densidad de activación de GC está fuertemente relacionada con el grado de activación glomerular y los GC pueden reclutarse fácilmente incluso en animales anestesiados a través de la activación densa de glomérulos.

          Dependencia de la concentración de la actividad de GC

          Descubrimos que existía una fuerte correlación entre el grado de activación glomerular y la densidad de GC activos. Nos preguntamos si esta relación también se aplica al aumento de la concentración de un olor dado, una forma más sencilla de aumentar la fuerza del estímulo que alterar la identidad del olor para activar más glomérulos (Fig. 4).

          Efectos del aumento de la concentración en las respuestas de GC.

          (A) Respuestas de todos los GC de un experimento a cuatro concentraciones de tiglato de alilo. Las respuestas se organizaron en orden descendente de amplitud para las concentraciones más altas y el resto de los gráficos siguieron el mismo orden de clasificación de GC. (B) La respuesta promedio a las cuatro concentraciones en toda la población (arriba a la izquierda) y 5 GC individuales seleccionados al azar. (C) Sobre la base de la concentración más alta, se seleccionaron 3 grupos de 5 GC como los respondedores de mayor amplitud, los de respuesta media y los de menor amplitud. Las respuestas de estos tres grupos de GC se promediaron para todas las concentraciones, revelando respuestas no monótonas a medida que aumentaba la concentración. El curso temporal de las respuestas a las 4 concentraciones se muestra para los 3 grupos a la derecha (colores negro, azul, verde y rojo para aumentar la concentración). (D) Un análisis similar en un experimento diferente realizado después de que se agregó bicuculline a la superficie del OB no mostró evidencia de respuestas no monótonas.

          Nuestro conjunto de estímulos incluyó 4 concentraciones de tiglato de alilo, que abarcan 3 órdenes de magnitud según lo medido por un dispositivo miniPID. Primero confirmamos que las respuestas de entrada glomerular a estas cuatro concentraciones aumentaban estrictamente de forma monotónica (Fig. Complementaria S6). Luego clasificamos las respuestas de GC a la concentración más alta de olor y mostramos las respuestas a otras concentraciones en el mismo orden (Fig. 4A). Visualmente, queda claro que las respuestas son más fuertes y se activan más GC al aumentar la concentración. Esto se puede cuantificar tomando el cambio de fluorescencia promedio en todos los GC (Fig. 4B, panel superior izquierdo), revelando una relación monótona. Los GC individuales muestran un rango de dependencia de la concentración (Fig. 4B). Nos preguntamos si todos los GC tienen una relación monótona con la concentración de olor. Para examinar este problema de manera objetiva, para cada experimento, agrupamos los GC en el extremo de las respuestas a la concentración más fuerte: 5 GC que tenían las respuestas más fuertes, 5 GC con respuestas en el rango medio y 5 GC con las respuestas más débiles (o más inhibidos para ser precisos). Luego examinamos la dependencia de la concentración de las respuestas de estos GC. Este análisis descubrió una relación clara no monótona en un subconjunto de GC (Fig.4C 15 GC seleccionados con los criterios anteriores de un total de 390 GC de 3 animales), con la concentración media dando lugar a respuestas más grandes que la más baja o más alta concentración.

          Dado que la activación glomerular, al menos en nuestros experimentos, siempre aumentó de forma monotónica o saturada con concentración de olor (Fig. Complementaria S6), razonamos que los cambios no monótonos en la activación de GC individual probablemente se deban a interacciones de circuitos en el OB. En particular, es posible que el aumento de la activación de más glomérulos al aumentar la concentración podría conducir a interacciones laterales dentro del OB que implican inhibición. Examinamos la dependencia de la concentración de las respuestas de GC en experimentos en los que se infundió bicucullina sobre el OB. Encontramos que la relación no monótona observada para algunos GC en condiciones de control ya no se encontró en experimentos en los que la inhibición se bloqueó con bicucullina (Fig. 4D 2 animales).

          Nuestros datos indican que, aunque muchos GC se reclutan proporcionalmente al aumentar la intensidad del estímulo, otros GC pueden inhibirse a niveles de activación más altos, lo que da lugar a respuestas no monótonas.

          Organización espacial de los GC que respondieron

          Explotamos nuestra capacidad para registrar cientos de GC a la vez, para hacer dos preguntas sobre su organización espacial. En primer lugar, ¿son los GC cercanos entre sí funcionalmente más similares que los ubicados más lejos? En segundo lugar, ¿responden los GC a la activación de un solo glomérulo ubicado en las proximidades?

          Para responder a la primera pregunta, adaptamos un método de análisis que desarrollamos anteriormente 53. En este método, caracterizamos la similitud funcional de pares de GC mediante la correlación cruzada de sus espectros de respuesta al olor. Los GC que respondan de la misma forma a un panel de olores tendrán un valor de correlación cercano a 1, los que respondan de manera no correlacionada tendrán un valor cercano a 0 y los que estén anti-correlacionados tendrán un valor de -1. Luego graficamos este valor de similitud para pares de GC en función de su separación física (Fig. 5A). El análisis sobre un gran número de pares (237.705 pares, 6 animales) no reveló ninguna tendencia, es decir, los pares de GC separados por casi 300 micrones eran tan similares como los separados por unos pocos micrones (Fig. 5B). Comparamos esta relación con una de control en la que conservamos la distribución de la ubicación espacial de las células que respondieron, pero codificamos sus espectros de respuesta. La relación observada fue muy similar a la distribución de control, pero tuvo una ligera dependencia de la distancia (Fig. 5B).

          Organización espacial de las CG que responden.

          (A) Gráfico de dispersión de la similitud del ajuste de olor de GC entre un par de GC (calculado como correlación cruzada de sus respuestas de olor; consulte los métodos) y su separación espacial en todos los experimentos. (B) La similitud promedio varía muy poco con la separación y no es significativamente diferente de los valores de control calculados aleatorizando la respuesta al olor entre los GC (rojo). (C) Las ubicaciones espaciales de los GC activos para cada uno de los olores en un experimento. Los cuadrados son de 200 μm de lado. (D) Se calculó la separación promedio por pares de GC para cada olor y se representó frente a la fracción de activación glomerular para ese olor. Los círculos azules son de experimentos individuales y los promedios están en cuadrados rojos. Las barras de error son SEM. La línea discontinua es la separación promedio esperada si los GC se activan aleatoriamente en términos de su ubicación espacial. La tendencia a separaciones más bajas para los olores que se activan escasamente fue significativa (p & lt 0,01).

          Dado que los glomérulos vecinos pueden ser funcionalmente bastante diferentes 53,54,55, cualquier agrupación espacial de GC que respondan podría oscurecerse por la superposición de poblaciones de GC activadas por glomérulos vecinos. Nos preguntamos si la activación escasa de los glomérulos puede revelar la activación agrupada de los GC. El examen visual de las ubicaciones de los GC activos sugirió que los olores con escasa activación glomerular (como se caracterizó anteriormente en la Fig. 3) activan un pequeño número de GC que parecían estar agrupados dentro de la región de la imagen (Fig. 5C). Para cuantificar esta impresión, calculamos la separación promedio por pares entre los GC activados para cada olor y examinamos su relación con la escasez de activación glomerular (Fig. 5D 237,705 pares, 6 animales en total). Para los olores que activaban los glomérulos escasamente, la distancia promedio por pares alcanzó una asíntota de

          127 μm, que era el valor esperado para pares aleatorios de GC seleccionados de la región de la imagen (línea discontinua en la Fig. 5D). Curiosamente, la separación por pares para los GC activados por olores "dispersos" fue menor que la de los olores más densos (p & lt 0,001 con ANOVA unidireccional p & lt 2e -6 para un análisis de correlación lineal). Esta caída en la separación por pares no fue un artefacto de números pequeños, ya que las simulaciones de muestreo aleatorio escaso de la población de imágenes de GC condujeron a una mayor variabilidad en los experimentos individuales, pero no a una separación menor (Fig. S7 complementaria).

          Estos datos sugieren que los GC activados por un glomérulo de forma aislada están agrupados, lo que podría surgir de una conectividad selectiva o de simples consideraciones geométricas 5 (ver Discusión).

          Respuestas dendríticas

          Dado que los GC liberan neurotransmisores de sus dendritas, su salida puede modularse mediante despolarización local y despolarización de toda la célula. Los experimentos en cortes han indicado que ambos modos de despolarización pueden existir 17, 21, pero la ocurrencia de despolarización dendrítica en vivo ha quedado en duda. Las imágenes nos permitieron examinar directamente cómo las dendritas apicales de los GC responden a los olores.

          Elegimos examinar primero las dendritas de GC como una población mediante el etiquetado densa de los GC de forma selectiva utilizando la línea de ratón VGAT-Cre 56. Al inyectar virus para expresar condicionalmente GCaMP3 solo en interneuronas GABAérgicas, nos aseguramos de que no hubiera contribución de las dendritas de las células M / T cuando se tomaron imágenes en el EPL. Se observaron respuestas robustas evocadas por olores en el EPL (Fig. Suplementaria S8A, B). La amplitud de las respuestas de la población en el EPL se correlacionó fuertemente con la densidad de activación glomerular (Fig. Suplementaria Coeficiente de correlación S8C 0,79 ± 0,08 3 animales), al igual que para los somas GC. En un experimento, examinamos las respuestas en los somas de GC así como en el EPL en la misma preparación. La actividad integrada estaba altamente correlacionada en las dos regiones (Fig. Suplementaria S8D).

          Examinar las respuestas promedio en el EPL es equivalente a registrar los potenciales de campo locales y el etiquetado denso de muchos GC no nos permitió resolver dendritas individuales. Para examinar las respuestas en segmentos dendríticos individuales de GC individuales, recurrimos a un etiquetado escaso utilizando infección lentiviral (Fig. 6A). Al obtener imágenes de una región de interés que contenía muchas dendritas, pudimos detectar fácilmente aumentos de fluorescencia evocados por el olor (Fig. 6A, B Película complementaria 4).

          Respuestas en segmentos dendríticos individuales.

          (A) El etiquetado escaso de los GC mediante inyecciones lentivirales en el OB permitió obtener imágenes de dendritas de GC individuales (izquierda) y medir sus respuestas a los olores (derecha). Solo una fracción de las regiones de interés están resaltadas en rojo en la imagen de la izquierda para mayor claridad. (B) Transcurso de tiempo de las respuestas de 25 segmentos dendríticos elegidos al azar a 20 olores, dispuestos en orden descendente de amplitudes de respuesta para cada olor. (C) El PCA del curso temporal de las respuestas dendríticas reveló una dinámica más rápida de las respuestas dendríticas que las de los somas (92 dendritas, 3 animales). (D) La mayor parte de la variación en el transcurso del tiempo de las respuestas dendríticas se explica por los primeros componentes, como para los somas de GC (reproducidos de la Fig. 3A). (MI) La distribución de amplitud de respuesta promedio ordenada por rango para las dendritas reveló que eran generalmente más sensibles que los somas de GC (92 dendritas, 3 animales comparan la Fig. 4E).

          Los elementos dendríticos individuales responden a diferentes subconjuntos de odorantes utilizados a la inversa, algunos odorantes evocan respuestas escasas y otros actividad más densa (Fig. 6B). Para examinar la variación en la dinámica temporal de las respuestas, realizamos el análisis de componentes principales de la misma manera que lo hicimos para las respuestas somáticas (Fig. 6C). Encontramos que gran parte de la varianza de los datos podría explicarse por los primeros PC (Fig. 6D 92 dendritas, 3 animales). Aunque se requirió un número similar de PC para explicar un grado dado de varianza para las respuestas dendríticas y somáticas (Fig. 6D), los PC tuvieron cursos de tiempo sistemáticamente más rápidos para las dendritas que para los somas de GC (Fig. 6C).

          Nos preguntamos si las dendritas responderían mejor que los somas, ya que la actividad sináptica subumbral podría volverse visible en las dendritas a través de aumentos locales de calcio. El número de olores que activan una determinada pieza de dendrita fue de hecho mayor para las dendritas, en comparación con los somas (Fig. 6E en comparación con la Fig. 3E). Ordenar por rango las respuestas de olor para cada dendritas y promediar todas las dendritas reveló que una dendrita respondió a 8 de 20 odorantes en promedio (92 dendritas, 3 animales), en comparación con 3 de 20 para somas.

          Respuestas dendríticas locales

          A continuación, buscamos obtener evidencia directa de respuestas dendríticas que sean independientes de las respuestas somáticas. Con este fin, etiquetamos los GC escasamente usando inyecciones de lentivirus y obtuvimos imágenes de las dendritas, así como del cuerpo celular de los GC visualizados (Fig. 7A). El soma y las dendritas de la misma neurona se identificaron tomando pilas z de señales en el canal rojo. La comparación de las respuestas de las dendritas y el soma reveló que muchos olores podían activar tanto el soma como las dendritas (Fig. 7B). Sin embargo, también hubo respuestas dendríticas a algunos olores, sin la correspondiente activación de las respuestas somáticas (*, Fig. 7B). Esta pérdida de respuesta en el soma no fue simplemente el resultado de diferentes umbrales de detección para dendritas y soma porque un nivel dado de respuesta dendrítica podría estar acompañado por una respuesta somática (flecha, Fig. 7B) o no (*, Fig. 7B). ).

          Las respuestas dendríticas pueden ser locales.

          (A) Las dendritas y el soma pertenecientes al mismo GC se identificaron mediante reconstrucciones tridimensionales utilizando el canal dTomato. (B) Respuestas de olor promedio para los 20 olores en 3 segmentos dendríticos y el soma correspondiente. Las respuestas dendríticas a los olores 3-6 no estuvieron acompañadas de respuestas somáticas (asteriscos), pero una respuesta de magnitud similar al olor 13 estuvo acompañada de una respuesta somática. Los recuadros muestran el curso temporal de las respuestas a los olores de las 4 regiones para 4 olores seleccionados. (C) Cambio de fluorescencia en pares de dendritas del mismo GC representados entre sí para los 20 olores. El círculo rojo centrado en el origen indica 2 desviaciones estándar del ruido y las elipses resaltan puntos que representan respuestas dendríticas selectivas que están muy por encima del ruido.

          Nuestro sistema de escaneo no nos permitió escanear a dos profundidades diferentes simultáneamente, lo que nos obligó a obtener imágenes de respuestas somáticas y dendríticas en diferentes ensayos. Por lo tanto, enfocamos nuestros esfuerzos en caracterizar las respuestas de múltiples dendritas del mismo CG obtenidas simultáneamente. Buscamos respuestas evocadas por olores en una dendrita individual de un GC, en ausencia de una respuesta en una dendrita diferente del mismo GC. Identificamos pares de dendritas pertenecientes al mismo GC y mostramos la respuesta de una dendrita contra una segunda dendrita para los 20 olores. Las respuestas locales y selectivas se pueden descubrir como valores atípicos de la nube de puntos a lo largo de la diagonal (Fig. 7C). El rendimiento experimental fue menor ya que fue necesario un marcado escaso para estos experimentos (para rastrear dendritas de un GC identificado). Descubrimos que 8 de los 34 eventos eran locales en los 5 pares de dendritas que identificamos con éxito que respondían al menos a un olor (Fig. 7C 3 animales).

          Estos datos indican que ocasionalmente se pueden registrar respuestas dendríticas locales. en vivo, demostrando la posibilidad de un procesamiento dendrítico independiente.


          Cerebro futuro

          ¿Qué tan cerca estamos de usar nuestro cerebro de manera rutinaria para controlar máquinas con fines laborales o de ocio? ¿Podremos mejorar el rendimiento de nuestros cerebros existentes? & # xA0¿Los avances en la neurociencia, el modelado de redes neuronales y las ciencias físicas nos han llevado al punto en el que pronto podría ser posible crear cerebros artificiales a nanoescala y dónde podría llevarnos tal tecnología?

          El profesor Keith Kendrick es neurocientífico de sistemas y comportamiento y fue profesor de física en Gresham entre 2002 y 2006.
          Ha sido miembro del Comité de Procedimientos de Animales del Ministerio del Interior & aposs y ha trabajado en la Universidad de Cambridge realizando investigaciones & # xA0 con respecto a cómo se organizan las redes neuronales para controlar el reconocimiento y las respuestas a las señales sociales y emocionales. & # XA0 Instituto de Biología y miembro de la Asociación Británica de Neurociencias.

          Todas las conferencias anteriores del profesor Kendrick & # x2019 se pueden acceder aquí.

          Transcripción

          Cerebro futuro
          Profesor Keith Kendrick

          17 de marzo de 2011

          Cerebro futuro

          Profesor Keith Kendrick

          Buenas noches, señoras y señores, y bienvenidos a Gresham College. Esta es la tercera de una serie de conferencias que he estado dando, que analizan los avances fundamentales y también clínicos en neurociencia, con el objetivo de ponerlos lo más actualizado posible. Esta conferencia se diferencia de las otras dos en que es mucho más especulativa. & # XA0 También espero que la encuentren un poco más divertida. & # XA0

          & # x201CFuture Brain & # x201D incluye un elemento de observación de bolas de cristal. Estaré considerando lo que puede suceder o no durante los próximos veinticinco años. Es un período de tiempo bastante arbitrario, pero si va mucho más allá de eso, sería una tontería hacer una predicción razonable sobre lo que puede o no suceder en términos de descubrimiento de que el campo se está moviendo increíblemente rápido, y eso es realmente lo que yo creo. Quiero probar y darle una idea de. & # xA0 No sé cuánto tiempo tomará para que ocurran algunas de las cosas en esta conferencia, pero lo harán, y vamos a desarrollar una comprensión muy diferente de la cerebro durante las próximas décadas, lo que cambiará nuestras vidas.

          Podría hablar sobre muchas áreas diferentes de la neurociencia y estaríamos aquí durante bastante tiempo. & # XA0 En realidad, esta es mi trigésima conferencia de Gresham, lo que sugiere que están sucediendo muchas cosas en neurociencia. & # XA0 En esta conferencia, solo me voy a centrar en una serie de áreas & # x2013 no tanto de dónde vienen las próximas píldoras súper mágicas, sino más bien para brindarles una mejor comprensión de cómo vamos a llegar a esa etapa, de cómo funcionan los cerebros sanos y enfermos, de nuevas formas de modificar la función cerebral con fines terapéuticos (en particular, los no invasivos) y del uso del cerebro para controlar dispositivos externos & # x2013 interfaces cerebro-máquina, como se les suele llamar. & # xA0 Evitaré darte muchos modelos matemáticos porque es probable que se vuelva extremadamente complejo, pero sin embargo, respaldar muchos avances de la neurociencia en las próximas décadas será una interacción importante entre neurocientíficos, matemáticos y científicos computacionales. istas. De hecho, también consideraré un área que no es tan & # x201Cscience ficticia & # x201D como podría pensar: el diseño de computadoras con forma de cerebro.

          Comenzaré registrando los cambios en la actividad cerebral. & # XA0 Claramente, si realmente queremos entender más acerca de cómo funciona el cerebro, tenemos que ser capaces de registrar su actividad y tratar de encontrarle sentido a lo que está haciendo, a bastante tiempo. nivel detallado. & # xA0 Ahora estamos comenzando a desarrollar el tipo de tecnologías que nos permiten interrogar realmente la actividad cerebral y que nos brindan la oportunidad de comenzar a comprender cómo está funcionando un órgano tan complejo.

          Estoy seguro de que la mayoría de ustedes ha oído hablar de las imágenes cerebrales. & # XA0 Este es un generador de imágenes por resonancia magnética, a través del cual podemos realizar estudios y observar índices de cambios en la actividad cerebral con una resolución cada vez más alta. & # xA0Esta diapositiva muestra la actividad cerebral usando un imán masivo - en este caso, un imán de 7 teslas, que se está volviendo bastante rutinario ahora en resonancias magnéticas, pero de hecho hay imanes de hasta 12 teslas. & # xA0 Todavía no se han usado en humanos & # x2013 existen algunas cuestiones sobre si estos campos magnéticos elevados podrían tener efectos en el cerebro humano. Sin embargo, la ventaja de estas máquinas de muy alta intensidad de campo magnético es que puede llegar a una resolución milimétrica dentro del cerebro, o incluso menos, lo que nos permite detectar cambios en grupos de núcleos bastante complejos. Este es el caso, por ejemplo, de la amígdala, donde los propios núcleos pueden ser bastante pequeños, pero todos hacen cosas ligeramente diferentes.

          Otro avance importante es que, hasta hace poco, estos escáneres han sido en gran medida un análisis fuera de línea de la actividad cerebral. & # XA0 Tomó los escáneres y luego hizo un promedio, y resolvió, después de que la persona había tenido su escaneo, lo que era pasando en su cerebro. Ahora, en realidad, es posible poner a alguien en un escáner de resonancia magnética y obtener retroalimentación en tiempo real, lo que por supuesto le permite instruir al sujeto para que haga cosas, o para que intente controlar su propia actividad cerebral & # x2013, que es algo Volveré en un minuto.

          La magnetoencefalografía es otro método posible, a través del cual nuevamente está midiendo campos magnéticos. En este caso, sin embargo, está midiendo campos corticales a una densidad alta, mucho más alta que con la electroencefalografía normal. No obstante, ambos métodos requieren que el paciente permanezca totalmente quieto dentro de piezas de maquinaria muy caras. Este es uno de los grandes inconvenientes de este tipo de tecnologías, la restricción de diseñar experimentos en los que un sujeto humano puede estar sentado dentro de una de estas máquinas pero tiene que estar totalmente quieto, al menos con la cabeza. Pueden hacer cosas con las manos y pueden hablar, pero la cabeza tiene que estar quieta y eso conlleva una cierta cantidad de limitaciones.

          Esto ha significado que, particularmente para el desarrollo de interfaces cerebro-máquina, se ha desarrollado una metodología de menor resolución. & # XA0 He llamado a esta sección de mi conferencia & # x201C Shining Light on the Brain & # x201D porque estas tecnologías usan la luz para observar e incluso influir en la actividad cerebral. Esta es la espectroscopia de infrarrojo cercano, en la que se mide la actividad en términos de cambios térmicos o de hemoglobina. Está haciendo brillar mucha luz de longitud de onda infrarroja en el cerebro para obtener imágenes de los cambios generales de la actividad cerebral, no de la manera más aguda o precisa posible con fMRI o MEG, pero lo suficiente como para que una persona no tenga que permanecer totalmente quieta. . Una compañía japonesa está produciendo un tocado especial en el que se puede realizar este tipo de grabación con alguien en movimiento.

          La luz también está jugando un papel muy importante en la neurociencia fundamental, quizás una de las llamadas áreas más candentes de la neurociencia en este momento. & # XA0 & # xA0 Se habla mucho y es muy interesante, pero no voy a gastar mucho de tiempo en él. La tecnología se llama optogenética e implica la inserción de opcinas o canales de opcinas en el cerebro, genes de moléculas activadas por luz que se pueden unir a la membrana de las células. ilumina las neuronas que expresan estos genes de opcina, puedes activarlos o desactivarlos. & # xA0 Más adelante, también puedes usar este mismo cambio activado por la luz en las neuronas para activar y desactivar los genes que has puesto en allí.

          Esta es potencialmente una técnica mucho más poderosa que la mera estimulación eléctrica y le permite estimular áreas bastante amplias del cerebro, lo que obviamente no es posible con un solo electrodo de alambre. & # XA0 La única desventaja real, en este momento, es que utiliza longitudes de onda de luz bastante estándar y debido a que la fuente de luz necesita activar directamente estas opcinas, es bastante invasiva. Quizás en el futuro, seremos capaces de encontrar formas de iluminar el cerebro que no impliquen sondear directamente el tejido cerebral.

          Aquí hay algunos ejemplos de hacia dónde podríamos estar yendo. & # XA0 En mi última conferencia, hablé sobre el aumento en la investigación de la estimulación cerebral profunda para el tratamiento de Parkinson & # x2019s, pero también para la depresión. & # XA0 Esto es claramente una situación muy técnica invasiva, pero estamos empezando a entender qué partes del cerebro necesita estimular para superar algunos de los síntomas de estos trastornos. & # xA0 Sería bueno si pudiéramos hacer esto de una manera mucho más no manera invasiva. Ya existen tecnologías especulativas que se dirigen a áreas del cerebro utilizando láser de pulso infrarrojo, microondas de pulso enfocado o ultrasonido de pulso enfocado, formas de estimular físicamente las estructuras profundas del cerebro sin colocar electrodos en el cerebro.

          Entonces, ¿qué hay de poder leer lo que está viendo, pensando y sintiendo al registrar la actividad del cerebro? & # XA0 Esta es claramente un área que perturba a la gente. & # XA0 La caricatura en esta diapositiva muestra a una joven caminando los pasos en Wimbledon y los pensamientos de quienes la rodean. Se podría argumentar que realmente no queremos saber este tipo de cosas & # x2013 abriría una lata de gusanos. & # XA0 Sin embargo, estamos haciendo suficientes avances en la lectura de perfiles de actividad cerebral y su análisis para empezar comprender lo que las personas piensan y sienten. & # xA0 En mi primera conferencia, en realidad di un ejemplo de un estudio reciente que permitió a las personas en un estado vegetativo y aparentemente inconsciente comunicarse con personas del mundo exterior. Este estudio utilizó la idea muy simple de que obtienes diferentes patrones de activación dependiendo de las cosas que estás imaginando; por ejemplo, imaginar que caminar por tu casa requiere más imágenes espaciales que imaginar jugar al tenis. & # XA0 Obtienes patrones de activación completamente diferentes. El estudio encontró que algunos de estos pacientes realmente podían hacer esto, a pesar de que no podían comunicarse de ninguna otra manera. Con base en este descubrimiento, pudieron hacer a los pacientes preguntas sencillas, de sí o no, en las que & # x201Cyes & # x201D, por ejemplo, activarían las imágenes motoras, y & # x201Cno & # x201D las imágenes espaciales. & # XA0 Esto Obviamente, es una forma muy burda de interpretar lo que está sucediendo en el cerebro, pero los patrones de activación que surgen pueden estar muy bien delimitados.

          En 2005, se publicó un artículo mucho más controvertido, en el que se afirmaba que se podían detectar mentiras de personas y # x2019 a partir de sus escáneres de resonancia magnética funcional. & # XA0 Este es un ejemplo de la vida real de la nariz de Pinocho, en el que un patrón muestra que eres culpable , mientras que otro patrón muestra que eres inocente. & # xA0 Esto es del artículo de Langleben et al en Mapeo del cerebro humano, y afirmaron ser capaces de detectar con éxito el engaño en las personas entre el 80 y el 85% de las veces.

          Se ha utilizado varias veces en los tribunales. & # XA0 En realidad, nunca se ha vuelto admisible como prueba, pero, a medida que pasa el tiempo, es probable que la tecnología mejore, y no está más allá de las posibilidades de imaginar que, En diez o veinte años, el detector de mentiras o el polígrafo habrán sido reemplazados por escáneres cerebrales de rutina como una forma de determinar si alguien está diciendo la verdad o no.

          ¿Qué hay de saber lo que alguien está mirando? Kay et al (2008) obtuvieron imágenes de la corteza visual de los cerebros procesando muchas imágenes & # x2013 cualquier cosa hasta 1,000 imágenes diferentes en los conjuntos que estaban dando & # x2013 y utilizaron varios métodos para analizar los escáneres cerebrales resultantes con el objetivo de predecir con precisión qué imagen los sujetos estaban mirando. & # xA0 Para conjuntos de hasta 200 y 300 imágenes, lograron una tasa de éxito del 70-80%, y esto seguramente mejorará con el tiempo. Ya es bastante sorprendente poder detectar la imagen correcta en un conjunto bastante grande.

          Ciertamente puede imaginar este escenario futuro, en el que ha olvidado las llaves de su auto y sabe que la ubicación está almacenada en algún lugar de su cabeza, y simplemente vaya a un escaneo para recuperar esta información & # x2013 & # x201C Las llaves de su auto están debajo del sofa. & # x201D & # xA0 Sin embargo, también puede exponer información que no quería que la gente supiera & # x2013, como es el caso del caballero de esta caricatura, al que aparentemente le gusta usar zapatos de mujer.

          Entonces, ¿qué hay de aprender a controlar o sanar nuestro propio cerebro? & # XA0 Claramente, existe un gran interés en el potencial de la autocuración, y ahora se están produciendo avances muy rápidamente que hacen de esto una posibilidad real en el futuro.

          Un estudio reciente de Caria et al (2010) obtuvieron imágenes de la corteza insular derecha, que es particularmente importante para responder a estímulos emotivos negativos, como rostros enojados o rostros disgustados. & # XA0 A los sujetos se les mostraron estos rostros y luego se les dio retroalimentación, o se les dijo que realmente controlaran los niveles. de su actividad. & # xA0 Este fue un estudio de resonancia magnética funcional en tiempo real, para que los pacientes intentaran aumentar la actividad de su propia corteza cingulada, por lo que en realidad observan un indicador de qué tan exitosos son en el aumento de la actividad de su corteza insular derecha . & # xA0 A medida que aumenta la activación BOLD en la resonancia magnética, los pacientes informan respuestas aún más negativas hacia estas imágenes emotivas. & # xA0 En realidad, es capaz de cambiar la actividad de una de estas áreas tan importantes para controlar las respuestas emocionales, y con la retroalimentación, puede cambiar su respuesta emocional.

          Esto nos lleva a la conciencia metacognitiva, que es aún más complicada. Esto significa ser consciente de sus pensamientos, prestarles atención y apagarlos y encenderlos & # x2013 la incapacidad para hacerlo está claramente marcada en algunos trastornos psiquiátricos. & # XA0 McCaig et al (2011) llevaron a cabo un estudio sobre esto, nuevamente utilizando fMRI y retroalimentación, lo que provocó un aumento en la actividad de la corteza frontal a lo largo de las sesiones de entrenamiento & # x2013, pero no hay aumento cuando no se proporciona retroalimentación. Como resultado, parece que incluso las funciones cerebrales superiores son susceptibles de verse afectadas por el entrenamiento de retroalimentación, y la resonancia magnética funcional en tiempo real ha sido muy útil para revelar esto. & # XA0

          Sin embargo, no es el único enfoque. & # XA0 Este fue un estudio ampliamente reportado por Cerf et al en Naturaleza el año pasado, realizado en pacientes en tratamiento por epilepsia. Para comprender lo que estaba sucediendo en sus cerebros antes de la cirugía, se implantó una serie de electrodos de grabación en el área afectada durante aproximadamente una semana, lo que les permitió participar en experimentos de tipo neurociencia. & # XA0 En el experimento que se muestra aquí se utiliza el lóbulo temporal. & # xA0

          Los pacientes responden particularmente bien a las imágenes de alto nivel y, en este caso particular, se utilizaron imágenes de personajes famosos: Venus Williams, Josh Brolin, Marilyn Monroe y Michael Jackson. & # XA0 No importa quiénes sean. Registraron respuestas de neuronas individuales: en la corteza parahipocampal izquierda, esta neurona única responde preferentemente a Marilyn Monroe pero no a Josh Brolin, mientras que la neurona del hipocampo derecho responde preferentemente a la cara de Josh Brolin y no a Marilyn Monroe. & # XA0 Luego, a los sujetos se les da una imagen compuesta de Josh Brolin y Marilyn Monroe para que la vean en su computadora, y su tarea es aumentar la actividad, mediante sus propios pensamientos, de la neurona que responde a Marilyn Monroe. Se les da retroalimentación sobre qué tan bien les está yendo por el hecho de que esta imagen compuesta se deconvuelve, volviéndose progresivamente como la imagen objetivo, que es Marilyn Monroe. & # XA0 Como puede ver, durante un período de pruebas se vuelven bastante capaces de hacer esto. & # xA0 Así que hay una imagen que está cambiando de una imagen compuesta a Marilyn Monroe, y en este lado está cambiando a una imagen de Josh Brolin. & # xA0 Cuando tienen éxito, puedes ver que su cambios de actividad. & # xA0 Si en realidad no logran hacerlo, no hay cambios de actividad. & # xA0 Suena extraño que estemos tan interesados ​​en esto, pero la capacidad de cambiar la actividad de un solo orden superior Las neuronas de la corteza temporal a modo de retroalimentación sugieren futuros logros en la alteración de la actividad cerebral con fines terapéuticos.

          Una de las áreas de la neurociencia que es particularmente emocionante en este momento son los diversos ritmos eléctricos oscilatorios del cerebro. Es un área que se conoce desde hace mucho tiempo, pero ahora estamos empezando a entender exactamente qué están haciendo estos ritmos. Están realizando funciones extremadamente importantes de coordinación de la actividad, ya sea a nivel local o en áreas amplias del cerebro, y hay diferentes ritmos en diferentes estados, desde ritmos de muy baja frecuencia como delta (alrededor de uno o dos hercios), hasta un ritmo de alta frecuencia. como gamma (de aproximadamente 30 a 70 hercios, o incluso más). & # xA0 A veces, estos ritmos de alta frecuencia se encuentran acoplados con los de baja frecuencia, por lo que parecen estar trabajando juntos.

          Muchas investigaciones han demostrado cómo estos ritmos cambian durante el aprendizaje y bajo diversas condiciones. & # XA0 Aquí hay algunas de mis propias investigaciones, llevadas a cabo en ovejas. En este estudio observé un ritmo de frecuencia bastante baja, theta, y un ritmo de alta frecuencia, gamma. Sabemos que gamma está acoplado con theta. Las ovejas fueron sometidas a una prueba de discriminación facial y estos gráficos trazan los cambios que ocurrieron en el acoplamiento theta / gamma, la relación entre theta y gamma, la amplitud de gamma y también de theta. Notarás que, a medida que el animal aprende (en un 50%, no saben lo que están haciendo, mientras que en un 80%, eligen una imagen sobre otra para obtener una recompensa de comida), existe una correlación positiva entre el rendimiento y los cambios en estos aspectos de los ritmos oscilatorios. Esto está representado por las tablas de pseudo colores a la derecha de esta diapositiva. & # XA0 Tan pronto como el animal realmente aprende, ya que van del 70% al 95%, se obtienen aumentos repentinos en la amplitud theta y el acoplamiento theta / gamma, y también comienzas a ver cambios en la proporción de theta a gamma. Estas correlaciones se fortalecen a medida que avanza el aprendizaje.

          Hemos podido modelar este tipo de cambio de manera formal, involucrando circuitos muy simples. También hemos podido modelar cómo estos se ven afectados por el aprendizaje, utilizando los participantes moleculares en el aprendizaje, en particular el receptor de glutamato, el receptor de NMDA. & # XA0 Este es el tipo de enfoque que será muy importante en el futuro. - observar información biológica, descubrir efectos y luego generar modelos para describir formalmente lo que está sucediendo, así como predecir cosas que no necesariamente se pueden hacer con el registro de experimentos. & # xA0 Estos modelos serán los componentes básicos utilizados para entrenar dispositivos artificiales para funcionar como cerebros.

          Este es otro estudio que muestra el aprendizaje. & # XA0 Esto está registrando la actividad oscilatoria de alta frecuencia o de baja frecuencia, pero simplemente trazándola en términos de niveles de activación, que se muestra en la pseudoescala de color aquí. & # XA0 Este es un motor muy simple o tarea de aprendizaje del movimiento, y estoy seguro de que muchos de ustedes sabrán, gracias al entrenamiento deportivo, que imaginarse a sí mismos realizando actividades juega un papel muy importante en el entrenamiento. & # xA0 Si observa los patrones de actividad que obtiene en las áreas motoras de el cerebro cuando estás imaginando un conjunto particular de movimientos, generalmente no son tan fuertes como los movimientos reales, pero no obstante siguen el mismo patrón y con casi el mismo nivel de activación. & # xA0 Sin embargo, si les das retroalimentación Además, puede mejorar el nivel de actividad tanto en la banda de alta frecuencia como en la de baja frecuencia, más allá de lo que obtendría con el movimiento normal. & # xA0 Para que pueda mejorar, con retroalimentación, este tipo de cambios en la oscilación. ns también.

          Uhlhaas y Singer (2010) reportan algunos hallazgos interesantes, que plantean más preguntas que respuestas, pero también muestran por qué observar este tipo de oscilaciones será importante para nosotros en el futuro. Han estado observando los cambios en la potencia gamma (alta frecuencia) y también en la potencia beta (frecuencia ligeramente más baja), y han descubierto que durante el desarrollo hay cambios en la potencia gamma de tal manera que, particularmente cuando se llega a la edad adulta, hay un aumento. en potencia gamma y un aumento en la sincronización de beta. & # xA0 En general, lo que están mostrando es que, a medida que atraviesas la adolescencia, hay una mayor sincronicidad en estas oscilaciones cerebrales. Como estoy seguro de que sabe, muchos trastornos psiquiátricos tienden a comenzar en la adolescencia y es notable que muchos de estos trastornos se caracterizan por cambios en los ritmos oscilatorios.

          Este es un ejemplo del mismo grupo. Puede ver que hay una reducción en la potencia gamma en pacientes con esquizofrenia y también un cambio en la frecuencia beta. & # XA0 También hay ejemplos de esto en una serie de otros trastornos, como la depresión.

          Todo este campo ha llevado al surgimiento de una especie de medicina marginal, aunque quienes la practican obviamente no la etiquetarían como tal. Se han publicado varios artículos, # x2013 desafortunadamente, con poca frecuencia en las principales revistas & # x2013 sobre este campo, centrando la atención en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y en el autismo. Por ejemplo, los estudios han observado cambios medibles en los ritmos de alta y baja frecuencia en la actividad del cerebro de los niños con TDAH. Han demostrado cómo simplemente registrando la actividad de muy pocos sitios en el cuero cabelludo, puede captar estos ritmos. Luego, puede darles a estos niños una tarea de retroalimentación en la que aprendan a aumentar o disminuir las actividades de estos ritmos particulares. Swingle (2008) utilizó un DVD de Historia del juguete como una tarea de retroalimentación: cuando los niños lo hacen bien, el DVD se reproduce, cuando no lo hacen bien, se detiene. & # xA0 Durante aproximadamente veinticinco, veintiséis sesiones, se afirma que realmente pueden controlar Se ha informado de estos ritmos cerebrales y mejora en el comportamiento. & # xA0 Sin embargo, todas las personas que practican esto enfatizan que usted necesita hacer otras cosas y no es suficiente confiar completamente en esta tarea de retroalimentación. & # xA0 Quizás este tipo de tarea de bio-retroalimentación puede resultar muy útil en el tratamiento de varios trastornos en el futuro, pero realmente necesitamos comprender un poco más sobre lo que está sucediendo, y tal vez esta sea una versión bastante simple de hacerlo. . & # xA0

          Muchas personas eminentes con experiencia en el tratamiento del TDAH afirman que todo esto es un efecto placebo, por lo que es bastante controvertido.Sin embargo, espero, a partir del tipo de evidencia que ya le he mostrado, que pueda ver cómo podría no ser tan controvertido como parece. En el futuro, una vez que entendamos más sobre lo que está alterando estos ritmos cerebrales, entonces la base para alterarlos y, con suerte, afectar el comportamiento, será algo más aceptada.

          Muestro esta diapositiva para convencerle de lo increíblemente adaptable que es el cerebro. & # XA0 Esta es una tomografía computarizada en la que la persona & # x2019s cráneo está casi vacía. Este individuo prácticamente no tiene cerebro & # x2013 el cerebro está justo en la periferia aquí, solo un par de centímetros debajo del cráneo. & # XA0 Este individuo es en realidad un funcionario francés y tiene un coeficiente intelectual bajo, pero aún se las arregla para sobrevivir. . & # xA0 Esto fue causado por hidrocefalia, pero debido a que sucedió durante un período de tiempo tan largo, el cerebro fue capaz de adaptarse y permitirles llevar una vida relativamente normal. & # xA0 En general, si le das al cerebro lo suficiente tiempo para adaptarse a varios insultos, entonces puede superar la disfunción de manera notable. & # xA0 Desafortunadamente, en la mayoría de los casos de daño o deterioro cerebral, el lapso de tiempo es demasiado rápido para que podamos adaptarnos adecuadamente.

          Aunque se habla mucho sobre el uso terapéutico de las células madre neuronales en el tratamiento de una gran cantidad de trastornos, la mayoría de estos estudios implican la inserción de células madre en varias regiones del cerebro para provocar la regeneración, por ejemplo, para provocar la regeneración de dopaminérgicos. neuronas en pacientes con Parkinson & # x2019s. & # xA0 Pero, de hecho, el cerebro tiene su propia población de células madre neurales, y hay un par de estructuras que están involucradas en varios aspectos del aprendizaje (como el giro dentado) y el olor reconocimiento (el bulbo olfatorio) que muestran evidencias rutinarias de lo que llamamos neurogénesis, la producción de nuevas neuronas. & # xA0 Eso parece ser muy importante dentro de estas estructuras, para los procesos de aprendizaje. & # xA0 Pero hay También hay una gran cantidad de células madre neurales en lo que se llama la zona subventricular, que es el revestimiento de los ventrículos cerebrales, y cuando el cerebro está dañado, estas se rastrean activamente hacia esa área del cerebro e intentan repararlo. & # xA0 Por supuesto, sus acciones son en la mayoría de los casos insuficientes cuando se tiene una gran cantidad de daño cerebral, pero existe un gran interés en la posibilidad de impulsar la actividad de estos sistemas de autorreparación dentro del cerebro, de modo que podría reaccionar al daño en varias estructuras de una manera más efectiva. & # xA0 Por lo tanto, es probable que esta sea otra gran área de avance en los próximos veinticinco años, tratando de controlar la actividad de los mecanismos de autorreparación dentro del cerebro para ayudar lidiar con el daño progresivo en particular.

          ¿Qué hay de usar el cerebro para controlar dispositivos externos? & # XA0 Estamos viendo cantidades cada vez mayores de evidencia de poder registrar el tipo de actividad cerebral del que he estado hablando para controlar las prótesis, por ejemplo, pero también otras completamente dispositivos, como robots. & # xA0

          En esta diapositiva, la mujer ha sido equipada con un brazo robótico, que controla a través de enlaces a los nervios en su pecho, que obviamente puede controlar con sus pensamientos. & # XA0 Este tipo de avance está ganando velocidad rápidamente ahora, particularmente con el tratamiento de amputados.

          De manera más controvertida, Guenther et al (2009) han publicado un estudio sobre un individuo en particular que es mudo. Han implantado electrodos en las áreas del habla del cerebro, registraron la actividad de estos y la pasaron a través de varios sistemas analíticos para impulsar un sintetizador de voz. & # XA0 El sujeto recibió retroalimentación del sintetizador, escuchando lo que estaban produciendo. Por lo tanto, este individuo pudo producir un habla reconocible al cambiar la actividad de los centros del habla de su cerebro, lo cual es bastante notable. & # XA0 Más uno Quizás no sea la mejor revista del mundo, pero este estudio casi es increíble y ciertamente es el tipo de cosas que espero que sucedan con las neuroprótesis en los próximos veinticinco años.

          De hecho, hubo una revisión muy importante en las revisiones anuales de Psicología el año pasado, que analizó las diferentes cosas que podríamos hacer con personas como parapléjicos para usar grabaciones de sus cerebros (de espectroscopia infrarroja neural y de desde un EEG estándar) para controlar varios dispositivos externos, incluido el televisor.

          Por supuesto, se está trabajando mucho en el desarrollo de interfaces cerebro-máquina que no solo sean terapéuticas. Por ejemplo, las ondas cerebrales individuales se registran mediante espectroscopia infrarroja neural para controlar el robot Honda, y con bastante éxito. & # XA0 Esta es un área en la que se está invirtiendo mucho esfuerzo. & # XA0 Todavía es relativamente temprano días, pero sin embargo, es posible controlar robots muy complicados utilizando la información de las ondas cerebrales humanas.

          De hecho, ¡ya existe una aplicación! iPhone está vendiendo algo llamado & # x201CX-Wave & # x201D, donde puedes controlar el iPhone registrando la actividad eléctrica de tu cerebro. & # xA0 No tengo idea de lo exitoso que es, pero si quieres gastar $ 100, puedes descúbrelo por ti mismo. & # xA0 Obviamente, este es un enfoque bastante simplista, pero claramente ya ha atraído mucha atención.

          Entonces, ¿podemos construir nuevas partes del cerebro o incluso un cerebro artificial? & # XA0 Ahora nos estamos acercando mucho a la & # x201C ciencia ficción & # x201D ¿Podríamos realmente insertar un sentido del humor en aquellos que carecen de él, o ayudar a alguien con el tono? -¿sordera? ¿Podría darle a alguien & # x2019s cerebro algunas & # x201C piezas de repuesto & # x201D? Estas ideas a menudo se denominan enfoques neuromórficos, y hay esencialmente tres enfoques básicos que puede utilizar. & # XA0 El primero es hacer que la tecnología informática existente simule cerebros, y se está trabajando bastante para lograrlo. & # XA0 # xA0 Alternativamente, se podría decir que la tecnología existente no es suficiente para emular un cerebro, por lo que necesitamos desarrollar nuevas tecnologías utilizando más componentes similares al cerebro. Este es el primer tipo de enfoque. & # XA0

          El segundo enfoque es muy importante. Tendremos que ser capaces de integrar este tipo de chips en el cerebro, por lo que los sistemas híbridos que utilizan neuronales y en silico Se están creando componentes para interactuar entre el cerebro y la computadora. Esto ya se está implementando y ya le he mostrado un ejemplo. & # XA0 Puede ver este enfoque en funcionamiento en los implantes de cóclea y retina, donde está insertando conjuntos de electrodos para registrar la actividad de los nervios y luego traducirlos en dispositivos digitales.

          El tercer & # x2013 y quizás el más perturbador - enfoque es hacer un cerebro de tipo orgánico, ya sea basado en principios biológicos actuales & # x2013 neuronas, sinapsis, etc. & # x2013 o quizás otros enfoques novedosos, y el potencial de esto radica en química de polímeros y física molecular.

          Henry Markram es director del Blue Brain Project en Lausana, Suiza. & # XA0 Hace unos cinco años, instaló una unidad con acceso a una enorme supercomputadora IBM. Su objetivo es modelar y simular bloques de construcción muy básicos de la corteza cerebral. & # XA0 Hasta ahora, están progresando, han superado los primeros principios y ciertamente hay una gran cantidad de modelado en marcha. Tendremos que esperar y ver qué produce el proyecto.

          Muchos de ustedes probablemente sepan mucho más que yo sobre computadoras, pero una de las grandes diferencias entre las computadoras y los sistemas basados ​​en neuronas es que las computadoras procesan la información primero y luego la transfieren físicamente a registros separados. Esto ralentiza las cosas y también aumenta la cantidad de espacio y energía que tiene que usar, y en realidad es una limitación para la tecnología informática actual. & # XA0 & # xA0 Las redes neuronales procesan y almacenan información en el mismo lugar, o pueden hacerlo . & # xA0 Así que esa es una gran diferencia entre los sistemas basados ​​en el cerebro y las computadoras, que permite, computacionalmente, al cerebro hacer, en un tamaño relativamente pequeño, tanto como una supercomputadora que llenaría dos de estas habitaciones y en realidad consumen probablemente un millón de veces más energía.

          En Estados Unidos, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa actualmente está gastando millones de dólares en este esquema en particular. & # XA0 Se llama Sistemas de Electrónica Escalable Plástica Adaptativa Neuromórfica, o SYNAPSE para abreviar & # x2013 ¡obviamente eligieron el acrónimo con mucho cuidado! & # xA0 Este programa tiene como objetivo desarrollar chips electrónicos inspirados en el cerebro que imiten la función, el tamaño y el consumo de energía de una corteza biológica, y ya se han otorgado subvenciones multimillonarias a IBM, Hughes Research Labs y Hewlett-Packard. & # xA0 Están trabajando junto con socios académicos, pero estas son las empresas que están encabezando esto. & # XA0 Como puede imaginar, esto es potencialmente una ganancia comercial multimillonaria si tienen éxito.

          Los avances en este campo se han visto favorecidos por el descubrimiento de un nuevo componente electrónico. & # XA0 Sabemos de resistencias, condensadores e inductores desde hace mucho tiempo, pero en 1971, Leon Chua hizo una predicción teórica de que debía haber otra forma de componente & # x2013 lo que él describe como una resistencia con memoria, un memristor. & # xA0 Es un dispositivo que en realidad puede cambiar su longitud de acuerdo con la cantidad de corriente que está pasando a través de él y, por lo tanto, cambiar su resistencia. & # xA0 También es sensible a la dirección de la corriente. El memristor tiene la asombrosa capacidad de recordar qué carga ha pasado a través de él y alterar su resistencia, y lo importante es que recuerda esa resistencia incluso cuando la energía está apagada. & # XA0 Por lo tanto, es efectivamente un componente no volátil y, en teoría, este tipo de dispositivo podría mejorar las unidades flash, etc. Chua afirmó que los memristores deben existir en principio, pero fue un grupo de Hewlett-Packard quien publicó una carta en Naturaleza en 2008 con la primera evidencia de que estas cosas se podían construir. & # xA0 Aproximadamente un año después de eso, demostraron que se podían construir chips con memristores que podían procesar y también memorizar información, y eran de cuatro a ocho veces más pequeños que los chips actuales. .

          Esto es bastante interesante desde el punto de vista de la industria informática, pero la idea de un componente electrónico con memoria es, por supuesto, exactamente lo que son una neurona y una sinapsis. Investigaciones tan recientes como el año pasado han construido estos chips de aparatos de punto de conmutación utilizando memristores y han demostrado que imitan las actividades de las neuronas durante los aspectos básicos del aprendizaje (por ejemplo, cambios de neuroplasticidad). Todavía es muy temprano, pero en principio, estos serían el tipo de componentes que usaría para construir un chip que funcione como un cerebro.

          Por cierto, existe una gran preocupación, particularmente en los Estados Unidos, de que la CIA vaya a desarrollar chips de control mental. En una conferencia reciente de la Asociación Nacional Estadounidense de Portadores de Sombreros de Aluminio Contra los Rayos de Control Mental de la CIA (AAUNAFHWACMR), el Director de Relaciones Públicas de la CIA, aseguró a los reunidos, & # x201C, aunque es cierto que solo se necesitan pequeñas cargas eléctricas para estimular el cerebro, esa no es toda la historia. & # xA0 Para cambiar realmente la mentalidad estadounidense promedio en cualquier cosa, se requeriría al menos el voltaje de la batería de un automóvil, y debido a los problemas de tamaño y peso involucrados, eso simplemente no es práctico. & # x201D & # xA0 ¡Al menos tenía sentido del humor!

          No impide que personas como los usuarios de sombreros de aluminio se preocupen por el desarrollo de chips de control mental. La tecnología, en teoría, no está completamente fuera de nuestro alcance, pero pasaría mucho tiempo antes de que lleguemos allí.

          Entonces, ¿qué pasa con los cerebros orgánicos? & # XA0 ¿Podríamos crear algo que funcione de manera similar a nuestra biología actual? & # XA0 Sí, ya podemos. & # XA0 Obviamente, puede cultivar las células madre neuronales y convertirlas en neuronales circuitos, pero, en cierto sentido, llevará mucho tiempo desarrollar algo que realice funciones muy complejas. , cerebros. Para darte un ejemplo: la unidad básica es una célula nerviosa, con dendritas y axón, y puedes generarla con una nanopartícula de oro unida a hebras de polímero conductor. El axón, con diferentes tamaños, puede ser hebras de polímero conductor. & # XA0 Recibir dendritas que conducen hebras de polímero, terminando en una partícula de oro, para conducción, y la sinapsis puede ser la interceptación entre polímeros y electrolitos. Puede duplicar efectivamente (a nanoescala) algo que se construye como una red neuronal con tecnologías existentes en física molecular y química de polímeros. Ese es el tipo de cosas que se te ocurren. Una de las ventajas de este tipo de redes es que realmente puede tener comunicación bio-direccional, que, por supuesto, en las neuronas no puede & # x2013 es solo en una dirección. & # XA0 El axón normalmente solo se propagará en una dirección. cuando está funcionando.

          Entonces, en el futuro, cuando desee un nuevo cerebro, podría ser posible. Sin embargo, creo que los avances clave en neurociencia no estarán en esta dirección. & # XA0 Serán enlazar chips similares a cerebros a nuestro circuito cerebral existente, por lo que la interfaz entre chips similares a cerebros y nuestros cerebros será la área clave de avance, porque obviamente puedes programar chips con una gran cantidad de información. & # xA0 Si realmente pudieras hacer que el cerebro leyera esa información, entonces casi podrías imaginar tener una especie de Google interno, información que simplemente enchufar.

          Claramente, a la luz de las cuestiones que he planteado en esta conferencia, no les sorprenderá saber que ha habido un gran aumento en el área de la ética neuronal. Después de todo, estamos empezando a considerar las implicaciones de la comprensión y el control de los organismos humanos que no tienen precedentes. Al leer y controlar los pensamientos de los demás, ¿eres culpable o no? Además, aunque la mayoría de los ejemplos que he dado se han realizado dentro de un contexto terapéutico, también podrían usarse para mejorar funciones normales y no deterioradas. ¿Cómo vamos a lidiar o incluso controlar este tipo de cosas si apuntamos hacia tal Robocop-como escenario?

          Además, si cree, como debemos hacer realmente, que la conciencia evoluciona naturalmente a partir de complejos sistemas basados ​​en neuronas, entonces en el futuro es muy posible que tengamos que preguntarnos: ¿estaremos generando máquinas capaces de algún grado de conciencia y, por lo tanto, de sentimientos?

          Por supuesto, no faltan veinticinco años para esto, pero los principios van a estar ahí, y será muy interesante ver qué sucede cuando sí tenemos la tecnología para generar redes de tipo neuronal a gran escala, y estamos frente a sus ramificaciones.

          En resumen, los avances en la tecnología de grabación cerebral y los enfoques computacionales permitirán cada vez más la interpretación de la actividad mental. ¡Cuidado con el tipo de la esquina que va a ofrecer escáneres cerebrales económicos! & # XA0 Habrá una gran cantidad de fraudes y actividades delictivas que van de la mano con estos desarrollos, pero cada vez más, podremos para ver lo que las personas piensan y sienten, simplemente registrando la actividad de sus cerebros.

          Por supuesto, nuestros pensamientos pueden usarse en nuestra contra. ¿Quizás cada sala de audiencias tendrá su tribuna de testigos instalada con una máquina de resonancia magnética funcional en tiempo real o algo similar? ¿O qué pasa con el botón que se conecta al oído interno de todos los trabajadores, solo para ver lo que están pensando y sintiendo?

          Como he intentado dar a entender, personalmente creo que toda el área de la bio-retroalimentación será extremadamente importante para ayudarnos a ayudarnos a tratar el daño en cerebros disfuncionales. & # XA0 Todavía es una especie de & # x201Cquack & # x201D área de muchas maneras, pero cuando surge la ciencia sólida para respaldarlo y comenzamos a comprender más de lo que estamos haciendo, entonces es una posibilidad muy real. Después de todo, el cerebro es extremadamente adaptable y parece que somos capaces de controlarlo nosotros mismos, lo que sugiere la posibilidad de usar esa capacidad de una manera beneficiosa. & # XA0 Por supuesto, no solo podría usarla para fines beneficiosos, sino también puedes usarlo para los menos constructivos: una espada de dos filos.

          Podremos controlar dispositivos externos utilizando interfaces cerebro-máquina. ¿Quizás tendremos robots que podamos controlar con nuestros propios pensamientos para hacer cosas en la casa? & # XA0 Sospecho que las primeras aplicaciones reales de estas interfaces cerebro-máquina probablemente estarán en el área de juegos & # x2013 es un gran negocio & # x2013 y la idea de que puedes controlar los juegos con tus patrones de pensamiento tiene un cierto grado de atractivo, como ya has visto en la aplicación para iPhone.

          Ya experimentamos suficientes conflictos domésticos discutiendo sobre quién controla el control remoto de la televisión, pero imagínense si ambos socios pudieran controlar los dispositivos de la casa. ¿Quién ejercerá el control dominante? Digo esto con ligereza, pero plantea un punto importante. Si todos pueden controlar las máquinas en su entorno local, ¿qué sucede cuando dos personas con diferentes puntos de vista y motivaciones entran en conflicto? En este caso, los avances en neurociencia pueden no ser un paso adelante, pero en realidad pueden empeorar las cosas.

          Las computadoras se volverán más como cerebros & # x2013 ¿Terminaremos con psiquiatras informáticos? Ciertamente espero que no, pero es una posibilidad.

          Las prótesis neuronales, como ya he insinuado, estarán disponibles de manera mucho más rutinaria y no solo para el reemplazo de miembros artificiales, sino también para reemplazar funciones que, por una razón u otra, no podemos hacer. No está descartado que tendremos interfaces con chips complejos que de hecho pueden funcionar como cerebros; puedes imaginar un módulo para adquirir idiomas o algo para mejorar lo que el cerebro tiene o no tiene, incluido un implante de Google para aquellos de nosotros que queremos saber más de lo que quizás realmente deberíamos. Alternativamente, estoy seguro de que algunos de nosotros preferiríamos un implante que simplemente lo apagara.

          Para algunas personas, las cuestiones planteadas en esta conferencia pueden ser suficientes para hacer que quieran huir & # x2013 un caso de neurociencia enloquecido. & # XA0 No es eso. & # XA0 Va a ser un período realmente emocionante. , tanto en neurociencia como en informática, y van de la mano. Solo podemos esperar que esta tecnología se utilice en beneficio de la humanidad. Ciertamente puedo asegurarles que, para la persona que dé esta conferencia dentro de veinte años & # x2019 veces, muchas de estas cosas serán en realidad bastante rutinarias. Nuestros cerebros ya no existirán como un lugar privado que llevamos con nosotros & # x2013 el & # x201Cfuturo cerebro & # x201D ya no estará a salvo de intrusos, buscando saber lo que estamos pensando y sintiendo.


          Asimetrías funcionales

          En concentraciones de olor constantes, el OFF ORN es más capaz de resolver pequeñas diferencias que el ON ORN. Esto refleja la mayor sensibilidad diferencial y confiabilidad del primero.En su respuesta a los cambios de concentración, OFF ORN tiene una menor sensibilidad diferencial y confiabilidad que ON ORN. Por lo tanto, ON ORN puede discriminar los saltos de concentración mejor que OFF ORN puede distinguir las caídas de concentración. Durante los cambios de concentración, la frecuencia de impulso más alta del ORN APAGADO es menos precisa que la frecuencia de impulso más baja del ORN ENCENDIDO. Por tanto, los dos ORN no son un conjunto de neuronas receptoras que respondan simétricamente, lo que revela una no linealidad fundamental en la detección de olores.

          Esta asimetría puede compensar la disminución de la sensibilidad diferencial a los cambios de concentración con el aumento back-conc niveles. Como se muestra aquí, la frecuencia de impulso de ambos tipos de ORN se ve afectada simultáneamente por dos parámetros independientes: la extensión del cambio de concentración y la back-conc nivel. Los saltos de concentración provocan respuestas fuertes en los ORN ON, pero la respuesta a un salto dado tiende a ser menor cuanto mayor es el back-conc nivel (Fig.7A). De manera similar, la respuesta de OFF ORN es alta cuando la caída es grande, pero la respuesta a una caída dada tiende a ser menor cuanto mayor es el back-conc nivel (Fig.7B). Al mismo tiempo, OFF ORN tiene un rango de frecuencia más grande, es decir, responde con valores de frecuencia más altos a una caída que ON ORN a un salto equivalente.

          Figura 7.C.A: simulacros de ORN de encendido y apagado probados con cambios en la concentración de olor de diferentes concentraciones de fondo. A: la respuesta del ON ORN aumenta al aumentar el salto de concentración, pero el mismo salto provoca respuestas más bajas cuanto mayor es la concentración de fondo. B: la respuesta de OFF ORN aumenta al aumentar la caída de concentración, pero el mismo salto provoca respuestas más bajas cuanto mayor es la concentración de fondo. C: respuestas combinadas del ORN ENCENDIDO y APAGADO durante una serie alterna de saltos y caídas en la concentración, que ilustra las respuestas asimétricas a los cambios de concentración en ambas direcciones desde niveles de fondo dados.

          Una escala progresivamente comprimida como se describe por la pendiente decreciente de las funciones de estímulo-respuesta con el aumento back-conc El nivel tiene ciertas ventajas: optimiza la sensibilidad para el rango de baja concentración sin sacrificar el rango de operación y sin extender indebidamente la escala de medición. Un alto back-conc El nivel, sin embargo, puede transmitir un mensaje vital. Señala la proximidad a la fuente del olor. No obstante, cuando el back-conc el nivel está aumentando, los saltos de concentración se vuelven menos efectivos para provocar excitación en el ON ORN. Al mismo tiempo, cuando la cucaracha gira hacia un área donde la concentración es menor que el fondo, el ORN APAGADO descargará con tasas altas, que son incluso más altas que las del ORN ON a saltos de concentración a la misma concentración de fondo (Fig. .7C). Al buscar la fuente del olor, la cucaracha debe equilibrar las tasas de descarga de los ORN ON y OFF. Claramente, las altas tasas de descarga de ON ORN señalan la dirección hacia la fuente del olor. Las tasas de descarga bajas también lo harán, siempre que un cambio en el curso provoque una tasa de descarga alta en el ORN APAGADO. Las fuertes respuestas del OFF ORN servirán como un mensaje temprano de que la concentración está disminuyendo: ¡retroceda!


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